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靶向EphA2:對抗腫瘤耐藥與轉移的新焦點

日期:2025-11-10 17:05:25


腫瘤的耐藥與轉移,是導致癌癥治療失敗與患者死亡的主要原因。面對這一臨床困境,科學家們將目光投向了癌細胞上一個關鍵的“信號樞紐”——EphA2受體。

大量研究表明,EphA2不僅在多種癌癥中高表達,更在驅動耐藥形成、促進侵襲轉移中扮演著核心角色。本文將深入解析EphA2獨特的雙重信號機制,闡述其如何成為腫瘤惡化的“幫兇”,并盤點圍繞它展開的全新靶向治療策略,為您揭示這一充滿潛力的抗癌新焦點。


1. EphA2受體酪氨酸激酶的研究背景

EphA2(Erythropoietin-producing human hepatocellular receptor A2)是Eph受體酪氨酸激酶(RTK)家族的重要成員,該家族是已知最大的RTK亞型,在細胞通訊、發育、形態建成、遷移及黏附中發揮核心作用 [1,2]。EphA2的激活依賴于配體結合,能夠形成不同構象的寡聚體,引發多樣化信號反應 [3],因此在生理與病理狀態下均具有廣泛影響。

大量研究證實,EphA2在多種惡性腫瘤中高表達,并與腫瘤侵襲性、轉移及不良預后密切相關 [4-6]。在三陰性乳腺癌中,EphA2高表達與較差生存率顯著相關,其基因沉默可抑制細胞增殖與侵襲 [4]。類似的促癌效應也出現在結直腸癌 [5]、胃癌 [7]、卵巢癌 [8]、非小細胞肺癌 [9]等。EphA2可促進腫瘤細胞增殖、上皮-間充質轉化(EMT)[10]、血管生成 [7,11]、轉移及耐藥形成 [12,13]。此外,外泌體EphA2能在細胞間轉移耐藥性,進一步加劇腫瘤惡性進程 [12]

EphA2信號具有典型的“雙重功能”,即配體依賴性(經典)與配體非依賴性(非經典)模式。經典信號多表現為抑癌作用,例如ephrinA1-EphA2結合可通過Ezrin磷酸化調控肌動蛋白骨架,促進細胞極化與黏附 [1,2];而在缺乏配體的腫瘤環境中,EphA2常通過Ser897位點的磷酸化形成非經典信號,呈現促癌特征 [14-16]。例如,前列腺癌中雄激素受體(AR)抑制作用的缺失會導致EphA2過表達,并經非經典信號驅動去勢抵抗 [6,15]。除腫瘤外,EphA2亦參與炎癥與免疫過程,如LPS誘導的肺損傷 [17]及鼻黏膜抗病毒反應 [18,19]

因此,EphA2因其在多種疾病中的關鍵作用及信號復雜性,成為具有挑戰性的潛在治療靶點 [20,21]。目前針對EphA2的小分子抑制劑、單克隆抗體、ADC藥物及納米遞送系統均在積極研發中 [22,23],如抑制劑ALW-II-41-27能抑制宮頸癌生長并逆轉結直腸癌耐藥 [5,24]。此外,EphA2與PARP或HDAC抑制劑聯合治療在卵巢癌中展現協同效應 [25,26]。因此,深入理解EphA2信號通路對于靶向治療開發與耐藥機制研究具有重要意義。


2. EphA2的分子背景、結構與基本功能

2.1 Eph受體家族與ephrin配體概述

Eph受體酪氨酸激酶(Eph RTK)家族是介導細胞間通訊的重要分子網絡,依據序列同源性與配體特異性分為EphA與EphB兩類。EphA受體主要結合GPI錨定型ephrinA配體,EphB受體則與跨膜型ephrinB結合 [8]。與其他RTK不同,Eph/ephrin信號依賴細胞間直接接觸,其激活需跨膜形成受體-配體復合物 [27]。這種結構特征使EphA2在細胞識別、遷移和形態變化中發揮關鍵作用。例如,EphA2與ephrinA1結合能調節細胞黏附與排斥反應 [1,2],在發育與腫瘤生長中均有重要意義。不同ephrin配體(如EFNA1與EFNA5)在疾病背景中可能具有相反效應 [8],體現了Eph/ephrin信號的高度情境依賴性。

2.2 EphA2結構特點與表達模式

EphA2結構包括胞外配體結合域、跨膜區與胞內酪氨酸激酶域。胞外域負責識別EphrinA配體,胞內域含近膜區、激酶結構域及PDZ結合基序,用以募集下游信號復合物 [3]。其激活常伴隨受體二聚化與自磷酸化。研究表明,膜膽固醇降低可促進EphA2自組裝及Ser897磷酸化,增強其促癌信號 [28]

EphA2在正常組織中廣泛表達,如血管平滑肌細胞和鼻竇黏膜 [19,29]。但在多種惡性腫瘤中,其高表達是典型特征,與侵襲、轉移及預后不良密切相關 [20,31]。例如,在TNBC中EphA2促進細胞增殖和骨轉移 [32];在胰腺癌中,其過表達增強藥物遞送效率并提高吉西他濱療效 [33]。此外,EphA2的高表達與鼻咽癌放療抵抗 [34]、前列腺癌去勢抵抗 [15]、胃癌B3GNT3上調 [35]及肝癌CD90陽性細胞遷移 [36] 均密切相關。EFNA5的過表達也與卵巢癌患者生存期縮短相關 [8]。因此,EphA2不僅是致癌信號樞紐,也是潛在生物標志物與治療靶點。

2.3 經典與非經典信號傳導模式

EphA2信號具有兩種主要模式:配體依賴性(經典)與配體非依賴性(非經典)通路。

經典信號由ephrinA1結合觸發,通過受體寡聚化和酪氨酸殘基自磷酸化激活下游通路 [37]。例如,EphA2在血管平滑肌細胞中與ephrinA1結合可抑制ERK1/2與AKT活性,從而抑制細胞遷移 [29]。外泌體EphA2在內皮細胞中經EphrinA1依賴通路激活AMPK信號,促進血管生成 [11]

非經典信號則在缺乏配體時被激活,典型標志為Ser897磷酸化 [14]。例如,在前列腺癌中,EphA2 S897磷酸化促進去勢抵抗與侵襲 [6,15];在血管平滑肌細胞中,該位點磷酸化可增強遷移 [29]。MK2-RSK信號軸被認為是EphA2非經典激活的重要上游調節因子 [14]。此外,EphA2可被MT1-MMP裂解為促癌性EphA2-NF片段,成為潛在腫瘤標志物 [39]。因此,經典信號常表現抑癌效應,而非經典信號多與腫瘤進展相關。


3. EphA2的信號通路與研究機制

EphA2信號網絡復雜,涉及多條細胞內通路的交叉調控,尤其是PI3K/AKT、MAPK/ERK、Rho GTPase及Src家族通路。其激活方式(配體依賴或非依賴)直接影響這些下游信號的方向與強度。

3.1 配體依賴的經典信號通路

配體結合誘導EphA2二聚化與酪氨酸自磷酸化,形成經典前向信號 [3]。EphA2-ephrinA1信號可通過Ezrin-RhoA通路調節細胞骨架與極性 [1];通過Src-FAK-paxillin軸調控細胞黏附與遷移 [27];并在血管平滑肌細胞中抑制ERK/AKT信號,阻止病理性增殖 [29]。此外,EphA2激活后還可誘導配體ephrin-A反向信號,如外泌體EphA2通過EphrinA1激活ERK1/2或AMPK通路,促進腫瘤侵襲與血管生成 [11,12]。這表明經典信號具有雙向性,既維持細胞穩態,也在特定背景下調節腫瘤進展。

3.2 配體非依賴的非經典信號通路

在缺乏配體或特定應激下,EphA2通過Ser897或Tyr772位點磷酸化形成非經典激活模式 [14-16]。Ser897磷酸化由RSK介導,并在前列腺癌、肝癌及血管平滑肌細胞中增強遷移和侵襲 [15,29,36];化療藥物如順鉑亦可通過ERK-RSK-EphA2通路誘導S897磷酸化,導致卵巢癌耐藥 [40]。Y772位點磷酸化則激活Shp2/ERK1/2信號,驅動鼻咽癌細胞增殖 [16]。此外,MT1-MMP裂解、膽固醇降低及SNAI1-PIK3R2相互作用均可促進EphA2非經典信號活化 [10,28,39]。這些機制共同塑造了EphA2在腫瘤中的促遷移、促侵襲及耐藥特性。

3.3 與主要信號通路的交互調控

EphA2與PI3K/AKT通路廣泛交聯,常通過上調AKT信號促進細胞存活與遷移 [7,13,35,41,42]。在胃癌與乳腺癌中,EphA2激活PI3K/AKT通路促進惡性進展 [4,35];而在PTEN缺失背景下,Src激活亦可上調EphA2表達 [45]

MAPK/ERK通路是另一核心軸,EphA2 S897磷酸化常依賴ERK-RSK信號 [14,46],其抑制可恢復化療敏感性 [40]

此外,EphA2調節Rho GTPase家族以控制細胞骨架重塑 [1,24];與Src激酶協同調節粘著斑動態 [27,45];并可通過Wnt/β-catenin通路驅動EMT與干性維持 [10,44]

這些復雜的信號交互構成了EphA2作為“信號樞紐”的生物學基礎,也為靶向治療提供了多層干預節點。


4. EphA2在相關疾病中的作用

EphA2受體酪氨酸激酶作為細胞信號傳導的關鍵分子,在多種病理過程中具有廣泛影響。本章重點概述其在腫瘤發生發展、心血管疾病及炎癥反應中的功能機制,強調EphA2信號通路在疾病演進和治療中的多重角色。

4.1 EphA2在腫瘤發生發展中的作用

EphA2在多種實體瘤中表現出促癌作用,通過調控細胞增殖、遷移、侵襲、EMT轉化、血管生成及耐藥性形成,驅動腫瘤惡化。以下選取幾種研究最深入的癌癥類型進行概述。

4.1.1 前列腺癌與去勢抵抗

在前列腺癌(PCa)中,EphA2高表達與去勢抵抗性進展密切相關 [6]。其S897位點的非經典磷酸化可激活致癌信號,促進細胞遷移、侵襲及去分化 [6,15]。磷酸化蛋白質組學研究揭示,EphA2激活可引發PI3K/AKT/mTOR及ERK/MAPK通路廣泛改變,涉及細胞骨架重塑、運動與連接調節 [38]。盡管EphA2具有促癌與抑癌雙重潛能,但在CRPC背景下,其非經典信號明顯偏向促癌方向。SHB與afadin等銜接蛋白進一步調節EphA2-ERK通路,增強細胞遷移與侵襲能力 [38]。因此,阻斷EphA2非經典信號被認為是延緩PCa進展的潛在策略。

4.1.2 胰腺癌與早期診斷潛力

EphA2在胰腺導管腺癌(PDC)中過表達,是早期診斷與藥物遞送的潛在靶點 [33]。研究顯示,EphA2靶向吉西他濱偶聯藥物在腫瘤組織中富集度更高,能提高療效并減少毒性 [33]。值得關注的是,基質金屬蛋白酶MT1-MMP可裂解EphA2胞外N端,生成促癌片段EphA2-NF [39]。血清EphA2-NF水平在PDC患者中顯著升高,包括早期病例,與EphA2缺失的組織學特征一致 [39]。因此,EphA2-NF可作為一種無創生物標志物,為PDC早期檢測與風險評估提供新思路。

4.1.3 結直腸癌與耐藥機制

在結直腸癌(CRC)中,EphA2高表達與EGFR靶向藥物西妥昔單抗(Cetuximab)耐藥密切相關 [5]。EphA2激活能觸發替代性生存信號,削弱抗EGFR療效。EphA2抑制劑ALW-II-41-27與西妥昔單抗聯合可逆轉耐藥,抑制腫瘤生長并誘導細胞凋亡 [5]。臨床分析亦發現EphA2高表達患者的無進展生存期顯著縮短。另一方面,CEACAM1-L通過下調EphA2及STAT3信號抑制CRC肝轉移 [30],提示EphA2調控腫瘤轉移具有情境依賴性。深入解析EphA2與CEACAM家族的交互作用,將有助于開發克服耐藥的新策略。

4.1.4 卵巢癌與化療敏感性調控

高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)常因化療耐藥導致復發。研究顯示,EphA2與FAK共同調控PI3K/AKT和MAPK/ERK信號,是藥物敏感性的重要決定因子 [25]。Brigatinib作為雙重抑制劑,可協同PARP抑制劑(PARPi)增強凋亡,改善治療反應 [25]。此外,鉑類化療可誘導ERK1/2-RSK1/2-EphA2-GPRC5A信號開關,引發適應性耐藥 [40]。RSK抑制劑能阻止EphA2 S897磷酸化并恢復鉑敏感性 [40]。該發現揭示EphA2在化療耐藥形成中的核心地位,也為聯合靶向RSK-EphA2通路提供了新方向。

4.1.5 乳腺癌與外泌體信號調控

EphA2在三陰性乳腺癌(TNBC)中高表達,與侵襲性及預后不良密切相關 [31]。EPA與EphA2抑制劑聯合能通過擾亂膽固醇穩態、抑制ABCA1表達,顯著增強細胞凋亡 [31]。此外,高轉移性乳腺癌細胞釋放的外泌體EphA2可激活內皮細胞AMPK信號,促進血管生成與轉移 [11]。這表明EphA2不僅作為腫瘤內信號分子,也通過外泌體介導細胞間通訊,成為腫瘤微環境重塑的重要因子。

4.2 EphA2在心血管與炎癥性疾病中的作用

除腫瘤外,EphA2在心血管與炎癥疾病中亦發揮調節作用。研究發現,EphA2與ephrinA1在血管平滑肌細胞中共同維持血管穩態,其配體結合可抑制VSMC遷移與增殖 [29]。高同型半胱氨酸血癥患者中,EphA2-PI3K/AKT/NF-κB信號被異常激活,導致內皮屏障功能受損 [43]。在肺部炎癥模型中,EphA2調控LPS誘導的細胞因子釋放及屏障完整性 [17]。此外,EphA2在鼻竇黏膜中參與抗病毒免疫反應,通過調控上皮細胞分泌與屏障穩定性影響慢性鼻炎病程 [18,19]。這些研究拓展了EphA2的功能邊界,顯示其在免疫與血管生物學中的重要作用。


5. EphA2靶向藥物與治療策略進展

EphA2因其在多種疾病中的關鍵作用,成為新興的靶向治療焦點。當前的藥物研究主要集中在小分子抑制劑、抗體藥物偶聯物(ADC)、核酸干預及納米遞送系統等方向。部分在研管線如下表:

藥物 藥物類型 在研適應癥(疾病名) 在研機構 最高研發階段
瑞戈非尼 小分子化藥 肝癌 | 肝細胞癌 | 結直腸癌 | 胃腸道間質瘤 | 轉移性結直腸癌等 Bayer AG | Bristol Myers Squibb Co. | Bayer Yakuhin Ltd. | Merck KGaA | Bayer Pharma AG等 批準上市
達沙替尼 小分子化藥 加速期慢性骨髄性白血病 | 慢性期費城染色體陽性慢性粒細胞白血病 等 Bristol Myers Squibb Co. | Accord Healthcare SLU | Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG等 批準上市
Dasatinib monolauryl sulfate 小分子化藥 腫瘤 漢達生技醫藥股份有限公司 申請上市
Nuzefatide pevedotin 多肽偶聯藥物(PDC) 晚期惡性實體瘤 | 非小細胞肺癌 | 卵巢癌 | 頭頸部鱗狀細胞癌等 Bicycle Therapeutics Plc 臨床1/2期
TP53-EphA-2-CAR-DC vaccine(Chinese PLA General Hospital) CAR-DC - 浙江大學 | 中國人民解放軍總醫院 臨床1期
Dasatinib nanoparticle formulation(Xspray Pharma AB) 小分子化藥 費城染色體陽性慢性粒細胞白血病 Xspray Pharma AB 臨床1期
E-SYNC T Cells(University of California) CAR-T EGFR突變膠質母細胞瘤 | 復發性膠質母細胞瘤 The University of California, San Francisco 臨床1期
EphA2-targeted CAR-DC(Second Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University) CAR-DC 轉移性非小細胞肺癌 浙江大學醫學院附屬第二醫院(浙江省第二醫院) 臨床1期
P30-EPS vaccine(Duke University) 合成肽疫苗 | 治療性疫苗 多形性膠質母細胞瘤 Duke University 臨床1期
SC-102 多肽偶聯藥物(PDC) 轉移性實體瘤 | 晚期惡性實體瘤 | 按部位分類的實體瘤 天津星聯肽生物科技有限公司 臨床1期
siRNA-EphA2-DOPC siRNA 卵巢癌 | 胰腺癌 The University of Texas MD Anderson Cancer Center 臨床1期
MB-108 溶瘤病毒 多形性膠質母細胞瘤 | 神經膠質肉瘤 | 復發性惡性膠質瘤 | 膠質母細胞瘤 The University of Alabama at Birmingham | Nationwide Children's Hospital | Mustang Bio, Inc. 臨床1期
EphA2-targeted CAR-T Cell(Second Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University) CAR-T 轉移性非小細胞肺癌 浙江大學醫學院附屬第二醫院(浙江省第二醫院) 臨床1期

(數據截止到2025年11月4日,來源于synapse)


6. EphA2研究工具

EphA2受體酪氨酸激酶作為信號轉導樞紐,在多種腫瘤及炎癥疾病中展現雙重功能。華美生物提供EphA2研究相關重組蛋白、抗體、ELISA試劑盒,助力您關于EphA2信號雙向調控的分子機制研究,或EphA2靶向藥物開發。


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