鐵死亡
在介紹鐵死亡之前，我們先簡單了解下鐵元素在生物代謝中的作用。鐵是生命所必需的微量元素之一，在人體氧化代謝、細胞生長增殖、氧氣運輸和儲存等方面發揮著重要作用。大約一半參與三羧酸循環的酶和輔酶含有鐵或需要鐵作為輔因子參與ATP合成。鐵代謝失衡會引起多種病變發生。如鐵能抑制SRSF7與細胞死亡受體Fas的mRNA前體結合，導致突變的促凋亡Fas亞型表達增加。那么鐵死亡又是什么呢？鐵死亡是Stockwell在2012年發現的一種新型細胞死亡方式，是一種鐵依賴性的調節性細胞死亡形式，由過度的脂質過氧化所引起。它在多種疾病的發生發展過程中發揮重要作用，比如神經系統疾病、心血管疾病及各種癌癥[1]。
1、鐵死亡特點
鐵死亡（Ferroptosis ）是區別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。形態上，發生鐵死亡的細胞，其細胞膜斷裂并出泡，線粒體變小、線粒體膜密度增高、線粒體脊減少或消失、線粒體外膜斷裂；細胞核大小雖然正常，但缺乏染色質凝聚。生物學上，細胞內鐵和ROS積累，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號傳導系統的激活、Cys2攝取及谷胱甘肽消耗減少、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化增加。
鐵死亡主要是由于細胞內脂質活性氧的產生和降解失衡所致。 當細胞的抗氧化能力降低時，脂質活性氧的積累會導致細胞氧化死亡，即鐵死亡。
2、細胞鐵死亡的調控機制
鐵死亡的發生發展與氨基酸、脂質和鐵代謝的調節有關，并受多種分子機制的調節。 這些機制大致可以分為三類（圖一）。
圖1. Regulatory pathways of ferroptosis
第一類是由GSH/GPX4通路調控，是主要的調控機制，如抑制胱氨酸/谷氨酸反向轉運體系統（SystemXc）、GPX4的調節、硫轉移系統、甲羥戊酸（MVA）途徑、谷氨酰胺代謝途徑和p53調節軸。SystemXc-由SLC3A2和SLC7A11二聚體組成并嵌于細胞膜表面。SLCT7A11是發揮功能的主要亞基，可將胱氨酸轉運至胞內，用于合成GSH，抑制SLCTA11表達可詳導鐵死亡發生。p53作為一種抑癌基因，就是通過下調systemXC-組分SLC7A11的表達來抑制細胞對胱氨酸的攝取，從而導致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細胞抗氧化能力，增強細胞對鐵死亡的敏感性。
第二類是鐵穩態調節相關，如ATG5-ATGA7-NCOA4鐵自噬調節蛋白途徑、IREB調節系統、熱休克蛋白調節途徑、p62-Keap1-NRF2 和 HSPB1調節途徑 [2] [3]。第三類是脂類代謝的相關，如PHGDH、G6PD、ACSL4和LPCAT3等；最后一個是圍繞脂質代謝的相關通路，如P53-SAT1-ALOX15、ACSL4、LPCAT3等。 此外，Erastin 作用于線粒體可以誘導鐵死亡 [4] [5]。
3、鐵死亡相關熱門靶點
華美生物匯總了當前與鐵死亡相關的大部分熱門靶點，點擊對應靶點可查看所有相關試劑。
● 鐵離子攝入與排出
● 鐵離子儲存
● 鐵死亡相關轉錄因子
● 氧化還原調節因子
參考文獻：
[1] Li, J., Cao, F., Yin, Hl. et al. Ferroptosis: past, present and future [J]. Cell Death Dis. 2020, 11, 88.
[2] Sun, X. et al. HSPB1 as a novel regulator of ferroptotic cancer cell death [J]. Oncogene. 2015, 34, 5617–25.
[3] Gammella, E., Recalcati, S., Rybinska, I. et al. Iron-induced damage in cardiomyopathy: oxidative-dependent and independent mechanisms [J]. Oxid. Med Cell Longev. 2015, 230182.
[4] Yang, W. S. & Stockwell, B. R. Ferroptosis: death by lipid peroxidation [J]. Trends Cell Biol. 2016, 26, 165–176.
[5] Kagan, V. E. et al. Oxidized arachidonic and adrenic PEs navigate cells to ferroptosis [J]. Nat. Chem. Biol. 2017, 13, 81–90.
