1. 白介素IL-6家族

白介素-6（interleukin-6，IL-6）家族是一組細(xì)胞因子（點(diǎn)擊查看“細(xì)胞因子：白介素”專(zhuān)題），可以由多種細(xì)胞產(chǎn)生，它們以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的形式在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。IL-6細(xì)胞因子家族包括IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子（LIF）、腫瘤抑制素M（OSM）、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）、心肌營(yíng)養(yǎng)因子1（CT-1）和心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白樣細(xì)胞因子（CLCF 1）等。每個(gè)IL-6家族成員都在維持代謝、炎癥和免疫穩(wěn)態(tài)等生理調(diào)控中扮演著重要角色。眾多研究發(fā)現(xiàn)，IL-6細(xì)胞因子家族成員在調(diào)控腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著雙向作用，即抗腫瘤和促腫瘤作用。近年來(lái)，IL-6細(xì)胞因子家族已成為腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn) ^[1-2]。

2. 什么是抑瘤素M（OSM）？

2.1 OSM的結(jié)構(gòu)

抑瘤素M（Oncostatin-M，OSM）屬于IL-6家族成員中的多效性細(xì)胞因子，在1986年首次從U937組織性淋巴瘤細(xì)胞中釋放并分離出來(lái)，因其可抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖能力而得名。OSM基因位于22q12染色體上，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，位置鄰近于LIF。OSM蛋白全長(zhǎng)含有239至263個(gè)氨基酸，折疊成一個(gè)與其他IL-6家族相似的四螺旋束長(zhǎng)鏈蛋白（圖1）^[3]。人源OSM多肽含252個(gè)氨基酸殘基，N-末端是由25個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的信號(hào)肽，C-末端由32個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。對(duì)于OSM的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，STAT5應(yīng)答元件有重要作用，IL-2、IL-3、EPO、GM-CSF等多種細(xì)胞因子能激活STAT5，從而使OSM高表達(dá)；前列腺素E2/PG-E2能上調(diào)OSM轉(zhuǎn)錄 ^[3-5]。

2.2 OSM的表達(dá)與功能

OSM主要由激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞分泌。OSM在維持造血微環(huán)境中起重要作用，它可通過(guò)調(diào)節(jié)G-CSF和SDF-1來(lái)維持祖細(xì)胞的造血功能。此外，OSM可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、肝臟再生、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的去分化、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生其他細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，并刺激血管生成。目前的體外研究已證明，OSM具有多種生物學(xué)活性，在造血、細(xì)胞生長(zhǎng)分化、炎癥反應(yīng)、代謝調(diào)控、腫瘤形成及免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮廣泛的作用 ^[3-6]。

圖1. OSM的結(jié)構(gòu) ^[3]

3. 什么是OSM的受體？

OSM與IL-6超家族內(nèi)的其他幾種細(xì)胞因子共有一個(gè)gp130受體亞單位，但其與gp130低親和力結(jié)合。也就是說(shuō)，這些IL-6細(xì)胞因子的受體基本上都包含信號(hào)傳導(dǎo)受體亞基gp130糖蛋白。雖然gp130在所有細(xì)胞中都有表達(dá)，但單獨(dú)存在的gp130無(wú)法與細(xì)胞因子結(jié)合。單個(gè)IL-6細(xì)胞因子家族成員的受體是細(xì)胞特異性的，這就意味著不同的細(xì)胞類(lèi)型，可以表達(dá)特定的IL-6細(xì)胞因子家族成員受體 ^[7-8]。

與其它IL-6家族細(xì)胞因子不同的是，OSM可以通過(guò)兩種不同的受體復(fù)合物發(fā)出信號(hào)，OSM受體分為I型和Ⅱ型兩種。I型OSM受體（gp130/LIFRβ）是由一個(gè)gp130分子和一個(gè)LIF受體亞單位構(gòu)成的異源二聚體，既可以與LIF結(jié)合，也可以與gp130結(jié)合而啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Ⅱ型OSM受體（gp130/OSMRβ）是由一個(gè)gp130分子和一個(gè)OSM受體β亞單位構(gòu)成的異源二聚體，Ⅱ型受體具有OSM特異性，不能結(jié)合LIF及家族中的其他細(xì)胞因子（圖2） ^[8]。

圖2. I型OSM受體（gp130/LIFRβ）和Ⅱ型OSM受體（gp130/OSMRβ）^[8]

4. OSM結(jié)合受體調(diào)節(jié)JAK/STAT3和MAPK信號(hào)通路

SM與不同的兩種受體（gp130/LIFRβ；gp130/OSMRβ）結(jié)合后，會(huì)激活兩個(gè)不同的信號(hào)通路：JAK/STAT3通路和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。這兩條通路在細(xì)胞內(nèi)扮演關(guān)鍵角色，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物學(xué)響應(yīng)（圖3） ^[9]。

具體而言，JAK/STAT3通路通過(guò)與gp130/OSM受體β亞單位復(fù)合體結(jié)合來(lái)啟動(dòng)。這一過(guò)程導(dǎo)致受體復(fù)合體二聚體化和相互磷酸化，激活Janus激酶（JAK）。JAK激酶活化導(dǎo)致gp130胞漿區(qū)的酪氨酸殘基磷酸化。然后，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活分子（STAT）識(shí)別這些磷酸化的受體，促使STAT分子自身被磷酸化。這種磷酸化狀態(tài)導(dǎo)致STAT形成同源和異源二聚體，并進(jìn)入細(xì)胞核作為活性轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)特定基因的表達(dá)產(chǎn)生影響 ^[9]。

另一方面，gp130酪氨酸殘基磷酸化吸引酪氨酸磷酸酶，并為生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白２（Grb2）提供一個(gè)連接點(diǎn)。這樣一來(lái)，Grb2可以連接到SOS蛋白（son of sevenless），激活SOS。SOS可以促使原癌基因c-ras的產(chǎn)物Ras蛋白從GDP釋放出來(lái)，與GTP結(jié)合，進(jìn)而激活Ras。激活的Ras可以影響下游的Raf-1并激活它。Raf-1激活MAPK，并使其磷酸化并轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)。接著，激活的MAPK作用于細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2，使其活化。活化的ERK1/2進(jìn)入細(xì)胞核，作用于特定的轉(zhuǎn)錄因子，影響基因的表達(dá)，因此發(fā)揮生物學(xué)活性 ^[9]。

圖3. OSM通過(guò)兩種類(lèi)型的受體傳導(dǎo)信號(hào)：I型受體（gp130/LIFRb）和II型受體（gp130/OSMRb）復(fù)合物 ^[9]

5. OSM在疾病中的作用

OSM作為一種多功能的細(xì)胞因子，研究者對(duì)于OSM的功能及其作用機(jī)制還存在許多未知之處。OSM最初是在黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。隨后的研究逐漸揭示，OSM在器官發(fā)育、組織損傷與再生等方面也起到重要的調(diào)控作用。然而，在不同的環(huán)境下，OSM對(duì)細(xì)胞增殖或分化可能起著不同甚至完全相反的作用。目前，對(duì)于OSM在疾病中的研究主要集中在腫瘤、骨代謝、造血以及慢性炎癥性疾病方面。

5.1 OSM和腫瘤

OSM細(xì)胞因子在腫瘤中的作用并不是單一的。據(jù)報(bào)道，OSM所引起的這兩種完全相反的效應(yīng)與癌癥的發(fā)展階段或惡性程度之間存在一定的關(guān)聯(lián)。總的來(lái)說(shuō)，在正常上皮細(xì)胞和一些早期腫瘤中，OSM發(fā)揮著抑制增殖、抑制癌癥進(jìn)展的作用；然而，在惡性程度較高或具有轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤中，OSM的高表達(dá)則與不良預(yù)后相關(guān)。

以肝癌細(xì)胞為例，OSM通過(guò)激活STAT3信號(hào)途徑、上調(diào)癌基因c-Myc表達(dá)的同時(shí)，也加速了細(xì)胞的衰老，從而最終表現(xiàn)為對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用（圖4） ^[9]。然而，在晚期腫瘤中，OSM通常更多地表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞增殖。具體地說(shuō)，癌基因的激活所引發(fā)的細(xì)胞老化能夠限制異常細(xì)胞的增殖，同時(shí)保持組織的健康狀態(tài)，這是機(jī)體的一種防御機(jī)制。然而，癌基因誘發(fā)的細(xì)胞老化需要特定蛋白（如p53或Rb）的參與，而這些蛋白在晚期癌細(xì)胞中通常受到損害。因此，這可能解釋了為何OSM在不同情況下會(huì)對(duì)肝癌增殖產(chǎn)生抑制或促進(jìn)的不同效應(yīng) ^[9-10]。

此外，OSM還與其它多種腫瘤相關(guān)，包括黑色素瘤、肺癌細(xì)胞、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等 ^[9-13]。例如，在乳腺癌中，OSM可以通過(guò)下調(diào)細(xì)胞膜E-cadherin表達(dá)、上調(diào)slug和snail表達(dá)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的間葉細(xì)胞表型 ^[14]；在膠質(zhì)瘤中，OSM所調(diào)控的間葉細(xì)胞表型可以增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力，并且OSM表達(dá)水平同膠質(zhì)瘤的惡性程度和患者的低生存率明顯相關(guān) ^[15]；OSM在TGFβ信號(hào)通路的協(xié)同作用下促進(jìn)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NENs）細(xì)胞的遷移與侵襲 ^[16]。

圖4. OSM受體的結(jié)合激活JAK3/STAT1途徑，并對(duì)癌細(xì)胞施加細(xì)胞毒作用 ^[9]

5.2 OSM和骨代謝相關(guān)疾病

已有研究證實(shí)，LIF和OSM均可調(diào)節(jié)大鼠顱骨細(xì)胞成骨細(xì)胞的分化過(guò)程。在體外實(shí)驗(yàn)中，小鼠成骨母細(xì)胞與骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP-2結(jié)合后，堿性磷酸酶增加，這提示在骨膜骨形成過(guò)程中，OSM能誘導(dǎo)募集BMP或其他因子。另有報(bào)道，當(dāng)用小鼠OSM或人類(lèi)OSM刺激時(shí)，小鼠顱骨外植體釋放膠原蛋白，并調(diào)節(jié)骨保護(hù)素（Osteoprotegerin，OPG）的表達(dá)，從而抑制骨吸收活性。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)，由滑膜細(xì)胞產(chǎn)生的OSM能間接降解蛋白質(zhì)，引發(fā)炎性介質(zhì)PGE2產(chǎn)生，促進(jìn)基質(zhì)降解 ^[17-18]。

采用OSM/IL-1或OSM/TNF刺激模型，發(fā)現(xiàn)OSM在軟骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)MMP-10，激活軟骨細(xì)胞中的成纖維細(xì)胞活化蛋白-α，從而增強(qiáng)軟骨代謝 ^[18]。此外，OSM抗體可以調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎小鼠體內(nèi)OSM與IL-1、TNF等細(xì)胞因子的相互作用，顯著減少膠原蛋白的分解，減輕炎癥反應(yīng)，該發(fā)現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎的治療提供了新思路 ^[19]。

5.3 OSM和炎癥性腸病

炎癥性腸病IBD包括克羅恩病（Crohn’s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）。OSM在炎性反應(yīng)中發(fā)揮著促炎或抗炎作用。活動(dòng)期CD患者結(jié)腸病變中OSM表達(dá)水平升高，但其也具有促進(jìn)上皮修復(fù)的功能 ^[20]。另有報(bào)道，IBD患者受損的腸道粘膜高表達(dá)OSM及其受體OSMR。同時(shí)OSM還能誘導(dǎo)IL-6、ICAM-1等炎癥因子的表達(dá)。對(duì)活動(dòng)期UC患者分別予不同抗TNF藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗TNF-α抗體Infliximab治療無(wú)應(yīng)答組粘膜OSM表達(dá)水平最高 ^[21-22]。因此，通過(guò)治療性阻斷OSM，可減少I(mǎi)BD發(fā)病時(shí)腸粘膜表達(dá)的OSM等相關(guān)炎癥因子。這也表明OSM或可作為潛在的治療靶點(diǎn)。

5.4 OSM和心血管疾病

陸續(xù)研究提示OSM可能參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。OSM可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、G-CSF、GM-CSF及粘附分子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附 ^[23-24]。OSM還通過(guò)調(diào)節(jié)COX-2、血管生成素-2/ANG-2促進(jìn)微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成 ^[23-24]。此外，OSM影響血管平滑肌細(xì)胞，如刺激細(xì)胞增殖和分泌VEGF、IL-6和COX-2 ^[25]。在動(dòng)脈粥樣硬化中，OSM通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和血管生成發(fā)揮復(fù)雜作用 ^[26-27]。在心肌梗塞和心室重構(gòu)中，OSM的作用也復(fù)雜，可通過(guò)多種機(jī)制改善心臟功能，但在某些情況下可能產(chǎn)生不利影響 ^[26-27]。

5.5 OSM和其它疾病

除此以外，OSM還和多種代謝免疫以及神經(jīng)性疾病相關(guān) ^[28-29]。例如，OSM可單獨(dú)或與其他GP130細(xì)胞因子共同作用，影響脂肪組織的正常代謝，造成脂代謝紊亂，進(jìn)而誘導(dǎo)糖尿病 ^[30]；OSM可通過(guò)Ras/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（Ras/ERK）和STAT5信號(hào)通路調(diào)節(jié)CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）的表達(dá)來(lái)抑制脂肪細(xì)胞的分化，引起脂代謝紊亂 ^[31-32]；OSMR缺陷的小鼠表達(dá)TRPV1/P2X3/OSMRβ的神經(jīng)元也大量減少，OSMR缺陷的小鼠對(duì)機(jī)械刺激和熱刺激等各種刺激的反應(yīng)減退，提示OSM可作為神經(jīng)保護(hù)性細(xì)胞因子，為探索OSM在CNS疾病中的治療潛能提供了合理的基礎(chǔ) ^[33]。

6. OSM的臨床研究前景

OSM是一種兼具多種生物活性的白介素IL-6家族細(xì)胞因子。眾不同的是，OSM在體外和體內(nèi)通過(guò)OSMRβ/gp130（II型OSM受體）途徑得到特異性激活，從而施展其獨(dú)特作用。盡管關(guān)于其多樣生物學(xué)活性的作用機(jī)制以及與其他細(xì)胞因子之間的相互作用尚存待解之謎，但正是這些未知領(lǐng)域?yàn)檠芯空邆兲峁┝诉M(jìn)一步深入探索的機(jī)遇。盡管如此，根據(jù)當(dāng)前的研究成果，可以肯定的是，OSM激活劑以及其拮抗劑在臨床疾病，如腫瘤、骨代謝、慢性炎癥性等治療領(lǐng)域有望呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

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