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Your Good Partner in Biology Research

SSTR2:賽諾菲與諾華雙線布局SSTR2藥物!

日期:2024-11-26 13:14:00


近日,賽諾菲公司聯合投資2000萬美元,獲得了Zucara Therapeutics公司“首創”靶向SSTR2的1型糖尿病新藥ZT-01的優先談判權。ZT-01是一款生長抑素2型(SSTR2)受體拮抗劑,能夠預防使用胰島素療法的人發生低血糖,具有潛在“同類首創”的作用機理。1b期概念驗證試驗顯示,近90%的受試者在服用ZT-01后胰高血糖素顯著增加,與安慰劑相比,采用3 mg和20 mg ZT-01分別導致峰值胰高血糖素相對于基線平均變化14 pg/mL和20 pg/mL(p<0.0001)。該融資還將資助ZT-01正在進行的2a期試驗的剩余部分,旨在評估ZT-01對1型糖尿病(T1D)患者夜間低血糖事件的影響。此外,諾華公司(Novartis)宣布與Ratio Therapeutics達成一項價值7.45億美元的全球獨家許可與合作協議,共同開發SSTR2的放射性治療藥物。這些合作和投資不僅展示了SSTR2藥物在治療領域的潛力,也反映了制藥巨頭們對這一靶點SSTR2的重視和對未來治療策略的布局 [1-2]

1. SSTR家族的發現

1973年Brazeau等人在羊的下丘腦提取物中首次發現了生長抑素(Somatostatin, SST)。隨后的研究表明,SST主要分布于神經系統、胰腺、胃腸道以及免疫系統 [3]。SST具有廣泛且高效的抗分泌功能,是重要的激素分泌抑制劑。1990年代以后,利用配體結合分析技術,生長抑素受體(Somatostatin Receptor,SSTR)被發現。目前,研究者們已克隆和鑒定出五種SSTR亞型,按發現的順序分別命名為SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5 [4-5]。機體內各組織可表達多種SSTR,其中以SSTR2表達最多。

研究表明,SSTR屬于G蛋白偶聯受體(GPCR)家族,SST主要是靶向于SSTR發揮作用。五種亞型均與Gi蛋白偶聯,通過調節腺苷酸環化酶(Adenylate Cyclase,AC)的活性,進而影響胞內cAMP濃度,將外源信號傳遞至胞內。因此,SSTR在介導生長抑素的生物學活性和功能方面尤為重要。在人機體中,SSTR參與多種激素的分泌調節,且與腫瘤的生長和增殖等過程相關(圖1[6]。SSTR對不同組織中各類細胞的影響取決于細胞表面表達的生長抑素受體亞型,在這些亞型中,SSTR2是研究最多的。

SSTR家族調控重要機體活動

圖1. SSTR家族調控重要機體活動 [6]

*圖片來源于Nature Reviews Endocrinology出版物 [6]

2. 什么是SSTR2?

生長抑素受體2(Somatostatin Receptor 2,SSTR2)是一類G蛋白偶聯受體(GPCR),其天然配體是生長抑素(SST) [7]。它是一種堿性穩定親水性蛋白,無信號肽,存在7個跨膜區,作用于質膜結構 (圖2[3]。二級結構主要為α-螺旋,屬7tm GPCRs超家族。SSTR2基因及其編碼蛋白在進化上高度保守,參與調控G蛋白偶聯受體信號通路。SSTR2是唯一一種有SSTR2a和SSTR2b這2種異構體的SSTR亞型受體蛋白 [8]。通過STRING蛋白網絡互作分析,SSTR2相互作用的蛋白質包括CORT、SST、NPYGHRL、GNAI1、GNAI2GNAI3、SHANK1、HIVEP2 [9]。大量研究證實,SSTR2蛋白主要參與G蛋白偶聯受體途徑等生物學過程;參與調控GTP酶激活蛋白結合和多類激素活性等分子功能,與疾病聯系緊密 [10]

SSTR2a 結構示意圖

圖2. SSTR2a 結構示意圖 [3]

*圖片來源于Cellular peptide hormone synthesis and secretory pathways出版物 [3]

SSTR2廣泛分布于正常組織中,如腦下垂體、胰島、腎上腺、胸腺、胃腸道以及免疫系統等,在不同受體的組織,表達譜各不相同。研究表明,SSTR2與胃酸分泌、組胺及胃泌素的釋放等關系密切 [11]。進一步的研究表明,SSTR2在多種類型的實體瘤中常高表達,包括神經內分泌瘤和小細胞肺癌 [12-13]。目前,SSTR2在肢端肥大癥、庫欣病、消化道出血和垂體腫瘤、神經內分泌腫瘤、神經母細胞瘤等治療方面應用廣泛。SSTR2已發展成為治療多種疾病的潛在候選藥物。

3. SSTR2結合SST的抗腫瘤作用機制

當SSTR2或其它亞型與SST結合后,可能經cAMPMAPKPI3K等信息通路,抑制DNA合成發揮抗腫瘤作用 [14-16] 圖3)。目前發現,SSTR2或其它亞型結合SST后,抗腫瘤的作用機制主要涉及以下傳導途徑:

1)腺苷酸化環化酶途徑:SSTR與腺苷酸化環化酶結合,降低細胞內環腺嘌呤核苷酸(adenosine monophos-phate,cAMP)水平,低濃度的cAMP抑制蛋白激酶的活性,進而阻止癌基因激活,抑制腫瘤。

2)蛋白酪氨酸磷酸途徑:SSTR導致蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)上調,使酪氨酸激酶去磷酸化而失活,并抑制促絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等多種蛋白激酶,抑制癌基因,c-fos、c-mys、c-jun等轉錄激活,從而抑制DNA和蛋白質的合成。

3)磷脂酞肌醇3激酶途經:SSTR通過抑制PI3K以及上調p21和p27的表達,抑制PRb的磷酸化和E-細胞周期依賴激酶復合體(cyclin E-cyclin-dependent kinase 2 complex)。

4)鈣離子通道途經:SSTR使Ca2+和H+間發生離子交換,降低細胞內Ca2+的濃度,增加胞內環境的酸化水平,使細胞增殖發生抑制。

SSTR結合SST抗腫瘤機制

圖3. SSTR結合SST抗腫瘤機制 [16]

*圖片來源于Molecules出版物 [16]

4. SSTR2在腫瘤等疾病中的作用

如前所述,SSTR2可參與生物體內的眾多細胞信號傳導通路,如GPCR下游信號和腺苷酸環化酶抑制途徑,通過改變其結構來激活下游的信號分子,進而調控生命體的眾多生理和病理反應過程。近年來,SSTR2被作用于肢端肥大癥、庫欣病和消化道出血。此外,大量研究證實,SSTR2在多種腫瘤細胞中頻繁高表達,尤其是神經內分泌瘤。借助于這些特性,SSTR2已經成為治療肢端肥大癥,以及神經內分泌瘤等腫瘤的重要靶點。

4.1 SSTR2與腫瘤

SSTR2除了在正常組織中分布較為廣泛外,在多種類型的實體瘤中常過度表達,如熱門的神經內分泌腫瘤。有研究發現,80-90%的肺神經內分泌腫瘤都表達SSTR,且主要是SSTR2,分化好的肺神經內分泌瘤相比于未分化的SSTR2表達密度高 [17-18]。神經內分泌腫瘤(Neuroendocrine tumors,NET)包括來自內分泌和神經系統的多種激素分泌腫瘤,這些細胞通常具有遺傳性或散發性基因突變,目前用于NET腫瘤的治療方法主要包括化學療法和放射療法,但毒性大。SSTR2將是開發NET的新治療方法的潛力靶點。除了NET,SSTR2還在多種腫瘤細胞中廣泛表達,表現出多功能,包括神經母細胞瘤 [19]、垂體腺瘤 [20]、黑色素瘤 [21]、甲狀腺癌 [22]、腦膜瘤 [23]、乳腺癌 [24]、胃癌 [25]、肺癌 [26]等等。因此,SSTR2靶點正成為腫瘤靶向治療研究的熱點。

4.2 SSTR2與肢端肥大癥等疾病

SSTR2不僅在腫瘤中發揮重要的功能,它的表達還和內分泌與代謝等疾病相關,如庫欣綜合征、肢端肥大癥、垂體ACTH分泌過多 [27-28]。肢端肥大癥是一種由于垂體腺瘤分泌過量生長激素,起病隱匿的慢性進展性內分泌疾病。庫欣病是一種罕見的疾病,又稱皮質醇增多癥,是腎上腺皮質長期分泌過多糖皮質激素所產生的臨床癥候群。目前基于SSTR2靶點,已有多款上市藥物用于這類疾病的治療。

5. SSTR2臨床研究前景

SSTR2的臨床藥物研究前景十分廣闊,來自智慧芽藥物數據庫的信息顯示,全球有66個在研藥物針對SSTR2靶點,覆蓋60多種適應癥,由53家研究機構開展,涉及297項臨床試驗,其在研適應癥包括神經內分泌腫瘤、肢端肥大癥、庫欣綜合征、糖尿病等。這些在研藥物類型多樣,包括多肽核素偶聯藥物、放射藥物、合成多肽、小分子化藥和抗體等。SSTR2在多種實體瘤中高表達,特別是在神經內分泌腫瘤和甲狀腺癌中,其表達率超過50%,通過抑制DNA合成和阻斷增殖等機制發揮抗腫瘤作用。目前,已有多種SSTR2相關的藥物上市,如(177镥)镥氧奧曲肽(Lutetium Dotatate LU-177;SSTR2)治療神經內分泌腫瘤,門冬氨酸帕瑞肽(Pasireotide Diaspartat;SSTR1 x SSTR2 x SSTR3 x SSTR5)治療肢端肥大癥,以及Vapreotide Acetate醋酸伐普肽(SSTR2 x SSTR5)用于食管胃靜脈曲張。此外,基石藥業的雙特異性抗體CS-2012作為一款針對SSTR2的拮抗劑,已處于臨床前階段,正在研究其SSTR2治療實體瘤的潛力。這些研究不僅推動了SSTR2在腫瘤治療中的應用,也為自身免疫性疾病、神經系統疾病等提供了新的治療方向。

藥物 靶點 藥物類型 在研適應癥(疾病名) 在研機構 最高研發階段
(177镥)镥氧奧曲肽 SSTR2 多肽偶聯核素 | 治療用放射藥物 神經內分泌腫瘤 | 胃腸胰神經內分泌腫瘤 | SSTR陽性胃腸胰神經內分泌腫瘤 | 晚期胰腺神經內分泌腫瘤 Novartis Pharmaceuticals Corp. | Advanced Accelerator Applications USA, Inc. | Advanced Accelerator Applications SA | Novartis AG 批準上市
門冬氨酸帕瑞肽 SSTR1 x SSTR2 x SSTR3 x SSTR5 合成多肽 生長激素過多 | 庫欣綜合征 | 肢端肥大癥 | 垂體ACTH分泌過多 | 催乳素瘤 | 低血糖 | 神經內分泌癌 | 類癌 Novartis Pharmaceuticals Corp. | Recordati Rare Diseases, Inc. | Camurus AB 批準上市
醋酸伐普肽 SSTR2 x SSTR5 合成多肽 食管胃靜脈曲張 Debiovision, Inc. 批準上市
醋酸生長抑素 SSTR1 x SSTR2 x SSTR3 x SSTR4 x SSTR5 合成多肽 消化道出血 | 胰腺炎 Lyomark Pharma GmbH 批準上市
177Lu-PNT2003 SSTR2 多肽偶聯核素 | 治療用放射藥物 胃腸胰神經內分泌腫瘤 | 神經內分泌腫瘤 Lantheus Holdings, Inc. | POINT Biopharma Global, Inc. | POINT Biopharma Corp. 申請上市
Paltusotine SSTR2 小分子化藥 肢端肥大癥 | 大腸類癌 | 盲腸腫瘤 | 回腸腫瘤 | 肝癌 | 惡性類癌綜合征 | 胰腺神經內分泌腫瘤 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Mayne Pharma, Inc. 申請上市
RYZ-101 SSTR2 多肽偶聯核素 | 治療用放射藥物 SSTR2陽性胃腸胰神經內分泌腫瘤 | ER陽性/HER2陰性乳腺癌 |乳腺癌 Rayzebio, Inc. | Bristol Myers Squibb Co. 臨床3期
177Lu-Satoreotide tetraxetan SSTR2 多肽偶聯核素 | 治療用放射藥物 胃腸胰神經內分泌腫瘤 | 廣泛期小細胞肺癌 | 梅克爾細胞癌 Ariceum Therapeutics GmbH 臨床2期
DG-3173 SSTR2 x SSTR4 x SSTR5 合成多肽 肢端肥大癥 Strongbridge Biopharma Plc | Aspire Pharma Ltd. 臨床2期
Re-188 P 2045 SSTR2 多肽偶聯核素 | 治療用放射藥物 小細胞肺癌 | 胰腺癌 Bayer AG 臨床2期
ZT-01 SSTR2 小分子化藥 1型糖尿病 | 低血糖 Zucara Therapeutics, Inc. 臨床2期
177Lu-LNC1010 SSTR2 多肽偶聯核素 | 治療用放射藥物 腫瘤 | SSTR2陽性胃腸胰神經內分泌腫瘤 廈門大學附屬第一醫院(廈門市第一醫院 臨床1/2期
SSO-120 SSTR2 多肽偶聯核素 神經母細胞瘤 | 實體瘤 Ariceum Therapeutics GmbH 臨床1期
[99mTc]Tc-TECANT1 SSTR2 多肽偶聯核素 | 診斷用放射藥物 神經內分泌腫瘤 Uniwersytet Jagiellonski | UMC Ljubljana | University of Ljubljana 早期臨床1期
[68Ga]Ga-DOTA-ST8950 SSTR2 x SSTR5 小分子化藥 | 診斷用放射藥物 神經內分泌腫瘤 Universitätsspital Basel 臨床前
CRN-09682 SSTR2 偶聯藥物 腫瘤 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. 臨床前
CS-2012 SSTR2 雙特異性抗體 實體瘤 基石藥業 臨床前
CS-5005 SSTR2 ADC 實體瘤 基石藥業(蘇州)有限公司 臨床前
[68GA]-MMC(TMZ)-TOC SSTR2 抗體偶聯核素 | 診斷用放射藥物 神經內分泌腫瘤 University of Texas Health Science Center at Houston 藥物發現
WO2023250272 SSTR2 雙特異性抗體 生殖細胞和胚胎腫瘤 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. 藥物發現

表1. 靶點SSTR2的藥物研發最新進展

為鼎力協助各藥企針對SSTR2靶點在NET神經內分泌腫瘤等疾病藥物方面的研發工作,CUSABIO推出SSTR2活性蛋白產品(Code: CSB-MP022725HU),助力您在SSTR2機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。

Recombinant Human Somatostatin receptor type 2(SSTR2)-VLPs (Active)

High Specificity Validated by Western Blot

The Specificity was validated by Western Blot. CSB-MP022725HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized Human SSTR2 at 10 μg/ml can bind Anti-SSTR2 recombinant antibody (CSB-RA022725MA01HU), the EC50 is 58.13-81.28 ng/mL

TEM

The presence of VLP-like structures was confirmed by TEM

Blocking experiment

Blocking experiment on Anti-SSTR2 antibody (CSB-RA022725MA01HU) between Human SSTR2-VLPs protein and CT26/Human SSTR2 Stable Cells (CSB-SC022725HU) by Flow cytometry.

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