來自北京大學(xué)深圳研究生院、石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院和香港理工大學(xué)的研究人員，證實(shí)在人類癌細(xì)胞中多能干細(xì)胞蛋白Sox2是脫甲基酶LSD1的一個(gè)重要下游靶點(diǎn)。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在10月17日的《Cell Report》雜志上。

來自北京大學(xué)深圳研究生院化學(xué)生物學(xué)與生物學(xué)技術(shù)學(xué)院的（Hui Zhang）張慧教授以及香港理工大學(xué)葉濤（Tao Ye）教授是這篇論文的共同通訊作者。張慧教授的主要研究方向包括細(xì)胞周期調(diào)控、癌癥遺傳學(xué)、染色體多倍性及基因組穩(wěn)定性調(diào)控、蛋白質(zhì)水解及疾病等。葉濤博士目前主要從事天然產(chǎn)物全合成與藥物、臨床前先導(dǎo)化合物的合成與優(yōu)化、化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)和基于細(xì)胞周期控制的抗癌藥物研發(fā)等工作。

Sox2是一種多能胚胎干細(xì)胞和成體神經(jīng)干細(xì)胞的主控因子。它與Oct4、Klf4和c-Myc或Oct4、Lin28及Nanog一起可重編程體細(xì)胞為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。Sox2還在食道、氣管支氣管和細(xì)支氣管上皮中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。Sox2作為一種譜系生存癌基因，介導(dǎo)了許多多能干細(xì)胞標(biāo)記物及譜系特異性基因表達(dá)，并頻繁表達(dá)于許多分化較差和侵襲性的人類癌癥中。近期的研究證實(shí)，染色體3q26.33上Sox2基因擴(kuò)增是肺、食管鱗狀上皮細(xì)胞癌及其他一些癌癥中最常見的事件。

組蛋白甲基化是一種重要的組蛋白共價(jià)修飾，其通過賦予染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能特征，從表觀遺傳上限定了細(xì)胞中的基因表達(dá)模式。LSD1是一種高度保守的黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依賴、賴氨酸特異性脫甲基酶，最初被發(fā)現(xiàn)能夠特異性地移除甲基化組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）上的單甲基及二甲基而抑制基因表達(dá)。在前列腺癌細(xì)胞中，它還能夠以一種雄激素受體依賴性方式使得H3K9脫甲基。近期的研究表明，LSD1是胚胎干細(xì)胞中一種重要的多能性表觀遺傳調(diào)控因子。

在以往的研究中該研究小組證實(shí)，在如畸胎瘤、胚胎癌和精原細(xì)胞瘤細(xì)胞等多能生殖細(xì)胞腫瘤來源的細(xì)胞中LSD1水平顯著增高。但對(duì)于LSD1在胚胎干細(xì)胞和癌細(xì)胞中的重要下游靶點(diǎn)并不清楚。在這篇文章中，研究人員報(bào)告稱在多種人類癌細(xì)胞中證實(shí)Sox2是LSD1的重要靶標(biāo)。

研究人員證實(shí)在Sox2表達(dá)的肺鱗狀上皮細(xì)胞癌中，LSD1/KDM1組蛋白脫甲基酶表達(dá)顯著增高。LSD1特異性抑制劑選擇性地?fù)p害了Sox2表達(dá)肺鱗狀上皮細(xì)胞癌的生長(zhǎng)，而對(duì)Sox2陰性細(xì)胞則無此效應(yīng)。在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和其他癌細(xì)胞中，Sox2表達(dá)與LSD1抑制敏感性相關(guān)。LSD1失活通過選擇性調(diào)控H3K4和H3K9的甲基化狀態(tài)，減少了Sox2的表達(dá)，促進(jìn)了G1期細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)了分化基因。他們發(fā)現(xiàn)，Sox2減少可進(jìn)一步抑制Sox2依賴性譜系的生存致癌潛能，提高H3K27三甲基化，促進(jìn)了生長(zhǎng)阻滯和細(xì)胞分化。這些結(jié)果表明了，LSD1是Sox2表達(dá)癌癥的一個(gè)選擇性的表觀遺傳治療靶點(diǎn)。