St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們在領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究中，發(fā)現(xiàn)了兩種高危兒童白血病亞型的新遺傳缺陷。眾所周知，這兩種亞型具有顯著的染色體丟失，且治療預(yù)后不良。新研究有可能促成新的治療。研究論文發(fā)表在1月20日的《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上。

新研究結(jié)果提供了亞二倍體急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）——這類高風(fēng)險白血病的首個遺傳基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。正常人細(xì)胞有46條染色體，其中一半分別來自父母，而亞二倍體ALL的特點是少于44條染色體。

這是有史以來對于亞二倍體ALL開展的最大型的研究，通過對染色體丟失數(shù)目以及包含的亞顯微遺傳改變進(jìn)行區(qū)分，證實這一腫瘤具有幾種不同的亞型。研究人員發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明超過三分之一的低亞二倍體ALL患者都患有Li-Fraumeni 綜合征。Li-Fraumeni 綜合征家族具有遺傳性的TP53 腫瘤抑制基因突變，具有罹患諸多癌癥的風(fēng)險。過去并沒有人將亞二倍體ALL視作是Li-Fraumeni綜合征的常見癥狀。

研究人員報告稱，主要的兩種亞二倍體亞型均對阻斷癌細(xì)胞增殖的一類化合物敏感。這些化合物包括已用于治療其他癌癥的一些藥物。兩種亞型分別是低亞二倍體ALL，以32-39條染色體為特征；以及近單倍體（near haploid ）ALL，以24-31條染色體為特征。

“這項研究是一個極好的范例，表明通過盡可能詳細(xì)研究最大數(shù)量的患者，可以獲得一些重要的認(rèn)識。通過這種方法，我們獲得了其他途徑遺漏了的關(guān)于這些白血病亞型的一些重要認(rèn)識，”研究的資深及通訊作者、St. Jude病理學(xué)系成員Charles Mullighan博士說。

美國每年預(yù)計診斷3000例小兒ALL病例，盡管近單倍體ALL和低亞二倍體ALL亞型只占其中的1-2%，但在ALL治療失敗中卻占更大的數(shù)量。目前，超過90%的幼小ALL患者都能長期存活，而這兩種高危白血病亞型的患者只有40%將成為長期存活者。在這項研究中Jude的研究人員與來自美國兒童腫瘤學(xué)組織（Children’s Oncology Group）的研究人員開展了合作。美國兒童腫瘤學(xué)組織是世界上最大的專門從事兒童和青少年癌癥研究的組織。

論文的共同作者、兒童腫瘤學(xué)組織ALL委員會主席Stephen Hunger 博士說：“亞二倍體ALL的治愈率只有ALL兒童總體治愈率的一半。這項研究結(jié)果非常的重要，其有可能會影響這類高危兒童ALL亞型的治療。這一研究是起始于一名叫做Hank Schueler的青少年，他死于亞二倍體ALL。他曾希望找到一些方法幫助治療罹患這類白血病的其他兒童。在他過世后，他的父母建立了基金支持亞二倍體ALL研究。我們認(rèn)為能做到這一點的唯一途徑就是進(jìn)行基因組分析。沒有Hank的想法，以及來自Schueler家族的支持，就無法獲得這些研究發(fā)現(xiàn)。”

研究人員利用各種實驗室技術(shù)尋找了來自124名兒童患者癌細(xì)胞的遺傳異常，這些患者至少缺失了一條染色體。他們其中有68人為近單倍體ALL，34人為低亞二倍體ALL。研究人員還檢測了處于緩解期的其中89人的白細(xì)胞。還對20名近單倍體或低亞二倍體亞型患者的全部癌癥及正常基因組進(jìn)行了全基因組測序。對于另外20名患者，研究人員只解析了編碼蛋白質(zhì)的DNA。此外，研究人員還篩查了來自117名成人ALL患者的癌細(xì)胞，其中11人為低亞二倍體亞型。

研究人員確定了近單倍體ALL的特征，有6個基因發(fā)生改變，一些幫助調(diào)控細(xì)胞分裂和發(fā)育的關(guān)鍵信號通路活性增高。Ras和PI3K這些信號通路的破壞一直與其他癌癥存在關(guān)聯(lián)。研究人員在71%的近單倍體ALL患者中發(fā)現(xiàn)了這些改變以及NF1基因缺失。而從前并未發(fā)現(xiàn)NF1基因與高危白血病相關(guān)。其他遺傳改變還涉及NRAS、KRAS、MAPK1、FLT3和PTPN11基因。

成人和兒童低亞二倍體ALL均與TP53腫瘤抑制基因突變有關(guān)。本研究中91%的ALL亞型兒童患者，以及11名低亞二倍體ALL患者中的10人均有TP53基因改變。其他的常見改變涉及另一個腫瘤抑制基因RB1。

約38%的低亞二倍體ALL兒童的非癌性血細(xì)胞中也攜帶著TP53異常。這些突變中有許多與Li-Fraumeni綜合征有關(guān)。Li-Fraumeni綜合征也是以TP53的改變?yōu)樘卣鳌?/SPAN>

當(dāng)研究人員在同一家庭的兩代人中發(fā)現(xiàn)相同的TP53突變，進(jìn)一步的數(shù)據(jù)將低亞二倍體ALL與Li-Fraumeni綜合征聯(lián)系到一起。該家庭中的父親在31歲時被發(fā)現(xiàn)患有與Li-Fraumeni相關(guān)的腦瘤。隨后他的兒子形成了低亞二倍體ALL。

“確定低亞二倍體ALL兒童遺傳了TP53突變，有助于擴(kuò)展利用癌癥篩查挽救生命。通過篩查在治愈可能性最高之時及早發(fā)現(xiàn)癌癥，將有助于挽救生命，”論文的共同第一作者、St. Jude博士后研究員Linda Holmfeldt說。

研究人員還報告稱在其他ALL患者中少見Ikaros基因家族成員缺失。Ikaros基因家族在正常免疫系統(tǒng)發(fā)育中起作用。在13%的近單倍體ALL患者中有IKZF3（又稱作AIOLOS）基因缺失。在近53%的低亞二倍體ALL患者中有IKZF3缺失。

此外，研究人員對在實驗室中培養(yǎng)的兩種亞型細(xì)胞進(jìn)行了各種化合物測試，他們發(fā)現(xiàn)靶向PI3K信號通路的化合物能夠抑制增殖。研究人員還測試了這些化合物在小鼠模型中的效力。