研究組蛋白尾部的翻譯后修飾是表觀遺傳學領域最大研究方向之一。增進對于這些修飾添加、識別和移除機制的認識是了解基于表觀遺傳的人類疾病基本機制，發(fā)現(xiàn)這些疾病新療法的必要條件。標記負責染色質(zhì)修飾的酶和蛋白質(zhì)活性的一種方法就是采用它們的化學活性抑制劑。盡管這種方法在揭示組蛋白修飾調(diào)控機制方面具有巨大的潛力，當前還缺乏特異性抑制修飾酶的分子，因此阻礙了其應用。

在近期發(fā)表于《自然》（Nature）雜志上的一篇論文中，葛蘭素史克制藥公司的研究人員發(fā)現(xiàn)了首個可選擇性且有效抑制一類特異性組蛋白脫甲基酶的藥物。

在這篇文章中，作者們解析了JMJD3蛋白的晶體結(jié)構，JMJD3是組蛋白脫甲基酶賴氨酸脫甲基酶6(KDM6)超家族的成員。這些酶可在第27位賴氨酸殘基 (H3K27me3)上特異性使三甲基化組蛋白H3脫甲基，H3K27me3是受抑制的，轉(zhuǎn)錄沉默的染色質(zhì)的一個標記。他們采用高分辨率結(jié)構對JMJD3的小分子抑制作用進行了篩查和優(yōu)化。他們發(fā)現(xiàn)了名為GSK-J1的分子，在幾種生物化學分析中這種化合物特異性地抑制了JMJD3及密切相關的廣泛轉(zhuǎn)錄X染色體三角形四肽重復蛋白（UTX）。GSK-J1并沒有顯示對JMJ家族其他脫甲基酶的活性，也沒有檢測到諸如激酶和組蛋白去乙酰化酶等其他的酶類，表明它的活性是特異的。此外，一個固定的GSK-J1版本特異性地與細胞溶解物中的JMJD3和UTX結(jié)合，化合物處理的細胞顯示出H3K27me3水平增高，表明JMJD3受到了GSK-J1的抑制。

眾所周知JMJD3可在暴露于脂多糖（LPS）的細胞中調(diào)控炎癥反應，但目前對于這一活性機制并不清楚。在原代巨噬細胞培養(yǎng)物中，作者們證實用一種GSK-J1衍生物處理細胞抑制了許多LPS誘導的炎癥性因子的表達，特別是腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。作者們進行了染色質(zhì)免疫沉淀實驗證實藥物處理抑制了LPS誘導的TNF-α基因啟動子H3K27me3減少，減少了RNA聚合酶II的招募，表明JMJD3通過在細胞因子基因啟動子上移除抑制性H3K27me3染色質(zhì)標記使得這些基因轉(zhuǎn)錄，促進誘導了對LPS的炎癥反應。

這篇文章是首次報告一種特異性的組蛋白脫甲基酶抑制劑，并證實組蛋白修飾酶的小分子抑制劑具有很大的潛力增進我們對于基因表達表觀遺傳學調(diào)控的了解，且有可能成為治療基于表觀遺傳的人類疾病的新型藥物。你是怎樣認為這一發(fā)現(xiàn)對于未來醫(yī)學的意義呢？