近日來自冷泉港實驗室和紀念斯隆凱特林癌癥中心的科學家們收集了強有力的實驗數據證實在大量癌癥類型中常見的大范圍染色體缺失區域包含了多個功能上相關的抑癌基因，這些基因缺失賦予了腫瘤生存優勢，這一研究向癌癥“兩次擊中理論”提出了挑戰。

來自紀念斯隆凱特林癌癥中心的Scott W. Lowe教授和冷泉港實驗室的Michael Wigler教授共同領導了這一研究。相關論文發布在5月7日的《美國科學院院刊》（PNAS）上。

在新文章中，研究人員在人類癌癥小鼠模型中密切關注了8號染色體短臂上一段大的缺失稱為拷貝數改變（CAN），確證這一區域存在大量正常情況下抑制腫瘤形成的基因，并證實它們并非單獨行動，而是協同作用抑制了腫瘤。這一8號染色體短臂缺失常見于人類肝癌和其他的上皮癌包括乳腺癌、結腸癌和肺癌中。

他們對于CNAs中關聯腫瘤抑制子與腫瘤存活優勢的假設，如果在研究中得到確證，將大大改變自上世紀70年代起經歷了檢驗的一個流行理論——“兩次擊中”假說。這一假說曾幫助解釋了一些癌基因的行為。

所有癌癥均是由于平衡細胞增殖和抑制細胞異常生長的癌基因發生突變，導致細胞增殖失控所致。一些癌癥是由于單次遺傳“擊中”所致。舉例說來如首個發現的人類癌基因RAS發生單個點突變，可導致生成驅動細胞繞過生長檢查點的異常蛋白。

兩次擊中假說的提出是用于解釋一種稱為視網膜母細胞瘤的兒童眼部癌癥。患有這一遺傳性疾病的兒童早期發病通常雙眼受累，而非遺傳性的或散發性的患病兒童通常發病較晚，一只眼睛受累。研究證實這一遺傳性疾病是由于一種稱為RB1的單基因隱性突變所致，然而剩余的正常拷貝基因必定會缺失以確保疾病進程開始。（我們的大部分基因都有兩個拷貝，分別遺傳自父母）。散發的、非遺傳性的疾病需要RB1基因兩次擊中，一次是包含這一基因的大范圍區域的缺失。

“這種兩次擊中模型精辟地解釋了視網膜母細胞瘤和其他一些癌癥，也被用于解釋癌癥中所有大范圍染色體區域缺失的事件和時間，”冷泉港實驗室遺傳學家Scott Powers副教授說。

Powers 說：“然而由于多種原因許多大范圍缺失事件用這一理論無法得到解釋。最重要的是，缺失的區域通常似乎并沒有包含像RB1一樣具有構成首次擊中的點突變的‘驅動’腫瘤抑制基因。”Lowe實驗室利用常見的8號染色體短臂缺失在肝癌小鼠模型中探討了有可能發生的事件。具體來說，他們提出了一個癌癥經典問題：8號染色體短臂缺失為腫瘤提供了什么選擇性的利益？

換句話說，當發生8號染色體短臂缺失時，是如何輔助腫瘤形成的？受累癌癥細胞獲得了什么新的優勢？

研究發現在8號染色體短臂以及8號染色體鄰近區域的多種基因協同作用抑制了腫瘤形成。他們利用RNA干擾技術證實共同抑制這些關聯的基因組可以協同促進腫瘤生長。

“這些研究結果提出了這種可能性，即大型基因組損害是通過影響機會性集合關聯基因而非破壞單個固有基因而發揮作用，”癌癥遺傳學先驅、冷泉港實驗室教授Michael Wigler說。

“事實上，8號染色體短臂區域的基因協同抑制了腫瘤形成，表明多基因的共同丟失有可能造成了意外的脆弱點，而這一點在單基因研究通常不容易被發現，”Lowe說。