瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員通過(guò)敲除小鼠中的核受體共抑制因子（NCoR1）基因，發(fā)現(xiàn)了肌肉萎縮疾病和II型糖尿病這兩種疾病的潛在治療靶點(diǎn)，可謂一石二鳥。這兩項(xiàng)研究成果都發(fā)表在11月11日的《Cell》雜志上。

在一項(xiàng)研究中，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Johan Auwerx領(lǐng)導(dǎo)的研究小組利用病毒敲除了小鼠肌肉中的NcoR1。研究小組發(fā)現(xiàn)，敲除后，線粒體全力工作，小鼠能夠比對(duì)照跑得更快更遠(yuǎn)。

轉(zhuǎn)錄共調(diào)控因子控制了許多轉(zhuǎn)錄因子的活性，被認(rèn)為對(duì)基因表達(dá)模式有著廣泛的影響。在本研究中，研究人員敲除了小鼠肌肉中的NcoR1，發(fā)現(xiàn)肌肉量以及線粒體數(shù)量和活性都有所增加，使得小鼠運(yùn)動(dòng)耐力增強(qiáng)。Auwerx提到，處理過(guò)的小鼠在2小時(shí)內(nèi)能跑1600米，而對(duì)照小鼠只能跑800米。

在小鼠中，NCoR1調(diào)節(jié)了MEF2、PPARβ/  和ERR等控制肌肉功能的轉(zhuǎn)錄因子活性。NCoR1水平的降低導(dǎo)致這些轉(zhuǎn)錄因子的激活，從而促進(jìn)了氧化代謝。研究人員還knockdown了線蟲中NCoR的同源物 – gei-8，同樣增加了肌肉線粒體和呼吸，暗示NCoR1功能的保守性。

Johan Auwerx也參與了另一項(xiàng)研究，這項(xiàng)研究由加州大學(xué)圣地亞哥分校與洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院共同開展。他們通過(guò)敲除NCoR，極大地提高了小鼠的胰島素敏感性，從而揭示了一種細(xì)胞作用新機(jī)制，提出了糖尿病治療的新思路。

研究人員創(chuàng)建了一個(gè)基因敲除小鼠模型（AKO），這一模型中脂肪細(xì)胞缺乏NCoR，研究人員發(fā)現(xiàn)這種模型小鼠即使喂食了易導(dǎo)致肥胖和糖尿病的食物，但是依然存在葡萄糖耐受性，而且這些小鼠還表現(xiàn)出肝臟，肌肉，脂肪中的胰島素敏感性，以及系統(tǒng)炎癥的降低，這些數(shù)據(jù)都表明一旦敲除NCoR，整個(gè)動(dòng)物體內(nèi)的胰島素敏感性大幅度提高了。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在AKO小鼠中，脂肪組織中PPAR  響應(yīng)基因上調(diào)，而CDK5介導(dǎo)的PPAR  ser-273磷酸化降低，創(chuàng)建出一個(gè)持續(xù)激活的PPAR  狀態(tài)。這表明NcoR作為一個(gè)接頭蛋白，增強(qiáng)了CDK5的活性，并磷酸化PPAR 。

這兩項(xiàng)研究表明，NCoR1有可能作為肌肉萎縮疾病和II型糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)。另外，Auwerx警告運(yùn)動(dòng)員不要試圖通過(guò)靶定NCoR1蛋白來(lái)增加肌肉。“我們只知道脂肪或肌肉中的NCoR被敲除之后會(huì)發(fā)生什么，但它可能對(duì)其他器官有嚴(yán)重的副作用。”同時(shí)，他還指出，NCoR1在胎兒發(fā)育中扮演著重要但仍未知的角色。