最初由Alfred  Knudson以眼癌作為一個模型于1971年提出的關于腫瘤發生的“two-hit”假說，解釋了隱性“腫瘤抑制基因”（TSGs）在絕大部分為遺傳性的癌癥易感性綜合征中的作用；在這些綜合征中，腫瘤發生后來被發現需要兩個突變，一個腫瘤抑制基因的每個版本中各一個。40年之后，人們已經清楚，即便是腫瘤抑制因子的部分失活也會對腫瘤發生作出關鍵性的貢獻。由Alice  Berger、Alfred  Knudson和Pier  Paolo  Pandolfi撰寫的這篇文章，提出了一個關于TSG功能的連續模型，來解釋在癌癥中所發現的所有TSG突變。