德州大學MD安德森癌癥中心的一個研究組發現了一種看家蛋白（gatekeeper protein），能阻止胰腺癌細胞轉變為侵襲性特別強的細胞類型，這一發現將有助于阻止缺失這種看家蛋白的癌細胞轉移。

這一研究成果公布在2月8日的Nature雜志上，研究人員通過一系列人源性移植瘤(patient-derived tumor xenografts，PDX)模型和小鼠模型，為快速惡化以及具有耐藥的癌細胞治療指出了新方形。

文章的第一作者Giannicola Genovese博士說，“胰腺癌細胞的特點是具有明顯的可塑性，細胞轉變令這種惡性腫瘤難以治療。”

Genovese等人發現腫瘤細胞的一個亞群在原始致癌驅動因子無法發揮作用之后，一種稱為SMARCB1的基因會耗盡，導致細胞轉變為間充質狀態，也就是可以遷移和侵入性細胞狀態。他們還發現間充質細胞的一個弱點，即為了滿足增加的代謝需求，過分依賴于加速蛋白。

由此研究人員進一步分析，發現了一種名為AUY922的熱休克蛋白90抑制劑，能阻斷蛋白穩態，這包括蛋白的產生，折疊，分布和降解。無論是單獨使用還是與化療藥物gemcitabine聯合使用，都對能增加藥物療效，延長患病小鼠的生命。

進行癌癥治療的關鍵之一就是癌細胞分子和基因組變異性，這些會導致耐藥性癌細胞產生功能差異。“我們正努力解析腫瘤內的細胞群體，希望能了解每個細胞的功能弱點，然后設計更合理的組合治療方法，”文章的通訊作者，MD安德森癌癥中心的基因組醫學教授Giulio Draetta說。

他指出識別侵襲細胞的亞群，并建立它們蛋白酶抑制性弱點，能幫助找到相關匹配細胞類型，“這是真正的功能定義的個性化醫療。”

為了探索這些發現的臨床相關性，研究人員分析了134位手術腫瘤患者，從中找到了SMARCB1表達水平低的一組患者，這些患者不依賴于KRAS信號傳導，預后效果不好。

之后研究人員發現在小鼠模型中去除SMARCB1基因，會引起具有強大生長和轉移特征的間充質亞群快速擴增，而恢復SMARCB1的表達則能令間充質細胞逆轉回非活躍的上皮類型，因此他們指出SMARCB1是上皮細胞的看家因子。

同時研究人員還發現缺失SMARCB1的細胞會加快蛋白合成速率，激活許多蛋白相關的應激反應途徑，其中癌基因MYC的表達是維持SMARCB1缺失細胞間充質狀態所必需的。

“這項工作為理解惡性細胞為何要攻擊針對脅迫和生存的特殊基因程序，邁出了第一步。現在我們詳細了解了驅動癌癥發生和進展的遺傳圖譜，但是我們對于癌細胞轉變狀態的表觀遺傳學，代謝和分子程序依然了解甚少，”Genovese說。