新興免疫檢查點SIGLEC15：突破PD-1耐藥的新希望
日期：2025-11-04 17:30:35
SIGLEC15是一種新興的免疫檢查點分子，廣泛表達于多種腫瘤中，與免疫逃逸、治療耐藥及不良預后密切相關。其通過抑制T細胞活性、誘導非炎癥性腫瘤微環境及調控腫瘤相關巨噬細胞極化，在腫瘤免疫抑制中發揮關鍵作用。近年來，針對SIGLEC15的單抗、雙抗、CAR-T細胞及基因沉默策略快速發展，為克服PD-1/PD-L1治療局限提供了新思路。本文在梳理SIGLEC15的結構與功能基礎上，系統分析其信號通路、疾病相關性及藥物研發進展，為后續免疫治療研究與新藥開發提供理論依據。
1. SIGLEC15研究的興起與意義
免疫檢查點抑制劑的問世推動了腫瘤治療革命，但仍有大量患者對PD-1/PD-L1療法無應答或出現繼發耐藥。尋找新的免疫調控靶點成為免疫治療升級的關鍵方向。Sialic acid binding Ig-like lectin 15（SIGLEC15）作為Siglec家族成員，憑借其獨特的免疫抑制功能和在多種腫瘤中的高表達，正逐漸成為下一代免疫檢查點研究熱點 [1,2]。
研究表明，SIGLEC15在多種腫瘤類型中高表達且與不良預后密切相關。與PD-L1不同，SIGLEC15的上調常出現在PD-L1陰性或免疫冷腫瘤中 [1-3]，提示其可能通過獨立途徑介導腫瘤免疫逃逸。因此，深入解析SIGLEC15的作用機制及靶向策略，對改善腫瘤免疫治療響應具有重要意義。
2. SIGLEC15的生物學特征與表達模式
SIGLEC15是Siglec家族的重要成員，由胞外免疫球蛋白樣結構域、跨膜區及胞內短尾結構組成。其胞外結構可識別唾液酸化糖鏈，參與細胞間信號調控 [4]。胞內區雖不含典型的免疫抑制基序（ITIM），但可通過跨膜段與適配蛋白如DAP12形成復合物，從而介導下游信號 [5]。
研究顯示，SIGLEC15在肝細胞癌 [4]、甲狀腺癌 [6]、結腸腺癌 [1]、膠質瘤 [8]、膀胱癌 [2]及B-ALL [7]等多種惡性腫瘤中顯著上調。其高表達常與CD8+ T細胞浸潤減少、免疫抑制性細胞增加及總體生存率下降有關。免疫熒光研究發現，SIGLEC15與M2型巨噬細胞標志物CD163共定位，提示其在腫瘤免疫微環境中調控巨噬細胞極化過程 [8]。
3. SIGLEC15在腫瘤微環境中的作用機制
3.1 抑制T細胞功能
SIGLEC15通過抑制CD8+ T細胞活性、降低細胞毒性及影響其生存能力來實現免疫抑制。其高表達常與趨化因子（如CXCL9/10）減少及T細胞炎癥評分下降相關 [10]。在B-ALL模型中，敲除SIGLEC15可促進CD8+ T細胞擴增并增強抗腫瘤免疫應答 [7]。
3.2 與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的協同
SIGLEC15在M2型TAMs上高表達，通過增強TGF-β、IL-10等免疫抑制因子的分泌，加劇局部免疫耐受 [11,12]。同時，其促進血管生成與基質重塑，形成有利于腫瘤轉移的微環境。
3.3 與PD-L1通路的關系
SIGLEC15與PD-L1的表達在不同腫瘤類型中呈互補或獨立特征 [1,4]。高SIGLEC15水平往往伴隨低PD-L1表達和免疫冷微環境，對傳統免疫檢查點抑制劑不敏感 [2]。聯合阻斷兩者可顯著提高免疫治療反應率。
4. SIGLEC15的信號轉導通路
4.1 ITAM/ITIM信號模塊及DAP12介導的激活機制
免疫細胞的信號平衡由激活性ITAM與抑制性ITIM模塊共同調控。盡管SIGLEC15缺乏典型ITIM結構，其跨膜區域具有正電荷殘基，能與含ITAM基序的適配蛋白DAP12結合 [13]。DAP12經Src家族激酶（如Lyn或Fgr）磷酸化后，招募Syk激酶，啟動下游級聯信號，包括PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，從而調控細胞激活與分化 [14]。這提示SIGLEC15可在特定環境中轉化為“激活型”調節受體，通過DAP12-Syk軸影響免疫細胞反應。
4.2 Syk/Src激酶通路與免疫調控
Syk家族激酶在免疫信號轉導中居核心地位。SIGLEC15通過DAP12-Syk通路可促進髓系細胞功能改變，增強單核/巨噬細胞的免疫抑制性。部分研究顯示，Syk活化可上調STAT3及NFκB信號，驅動免疫抑制性細胞因子（如IL-10、TGF-β）的表達 [15]。此外，SIGLEC15可能通過Src激酶調節整合素黏附分子活性，影響細胞遷移及免疫突觸形成。
4.3 NFκB與EGFR通路的雙向調控
在白血病和甲狀腺癌研究中發現，NFκB活化可誘導SIGLEC15轉錄上調，從而形成正反饋環路 [7,16]。與此同時，SIGLEC15可與EGFR直接相互作用，穩定其蛋白結構并增強下游ERK和PI3K/AKT信號 [16]。這一機制不僅促進腫瘤細胞遷移與侵襲，也揭示了SIGLEC15在腫瘤進展中的非免疫作用。
總體而言，SIGLEC15信號網絡跨越免疫抑制與促腫瘤通路，通過DAP12-Syk/NFκB/EGFR多軸調控，實現對腫瘤微環境的多層影響。
5. SIGLEC15與相關疾病
SLC3A2作為氨基酸代謝與信號通路的交叉節點，與多種疾病的發生和進展密切相關。
5.1 實體瘤
SIGLEC15在多種實體瘤中高表達，是不良預后的獨立指標。
在HCC中，SIGLEC15通過誘導CD8+ T細胞凋亡促進免疫逃逸，其阻斷可恢復免疫應答 [4]。在膀胱癌中，其高表達與免疫冷微環境形成、免疫治療不敏感及超進展風險增加相關 [2,10]。甲狀腺癌中SIGLEC15高表達與免疫耗竭及侵襲性增強密切相關 [6]。
在膠質瘤中，SIGLEC15水平隨WHO級別升高，與M2型TAMs密切相關，提示其在腦腫瘤免疫微環境重塑中的作用[8]。纖維肉瘤研究顯示，敲低SIGLEC15可顯著減緩腫瘤生長并增強放化療敏感性 [9]。此外，在肺腺癌脊柱轉移 [5]與卵巢癌 [17]中，其高表達亦被證實與侵襲性轉移及免疫逃逸密切相關。
5.2 血液系統惡性腫瘤
在B-ALL中，NFκB信號激活直接上調SIGLEC15轉錄 [7]，并促進免疫抑制性細胞因子分泌，削弱T細胞活性。SIGLEC15基因敲除可增強免疫監視并改善白血病微環境。可溶性SIGLEC15在患者血漿中檢測到，提示其有望作為診斷與療效預測的生物標志物。
5.3 骨代謝與炎癥性疾病
SIGLEC15調控破骨細胞分化和骨吸收，是骨穩態的重要因子。研究表明，SIGLEC15在骨微環境中調節RANKL信號傳導，影響破骨細胞形成 [18]。在乳腺癌骨轉移模型中，其可通過抑制CD8+ T細胞活化促進骨轉移形成 [18]。此外，SIGLEC15可能參與類風濕關節炎的炎癥調節，其與DAP12-Syk通路的關聯暗示其在炎性免疫調控中的作用 [13]。
6. 靶向SIGLEC15的藥物研究進展
SIGLEC15作為一種在腫瘤微環境中獨立于PD-L1表達的新興免疫抑制靶點，為克服PD-1/PD-L1耐藥提供了新方向。目前研發以單克隆抗體為主，其中NC-318和PYX-106已分別進入針對非小細胞肺癌和實體瘤的臨床II期與I期，其他多款候選藥物處于臨床前階段；該領域研究不僅探索其單藥潛力，也積極開發與現有免疫療法的聯合方案，并拓展至骨疾病等非腫瘤領域。部分在研管線列舉如下表：
| 藥物 | 作用機制 | 藥物類型 | 在研適應癥（疾病名） | 在研機構 | 最高研發階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| NC-318 | Siglec-15抑制劑 | 單克隆抗體 | 晚期非小細胞肺癌 | NextCure, Inc. | 臨床2期 |
| PYX-106 | Siglec-15抑制劑 | ADCC | 單克隆抗體 | 晚期惡性實體瘤 | 實體瘤 | 非小細胞肺癌 | 甲狀腺癌 | Pyxis Oncology, Inc. | 博奧信生物技術（南京）有限公司 | 臨床1期 |
| S15-4E6A | Siglec-15抑制劑 | 生物藥 | 肺腺癌 | 南京醫科大學 | 臨床前 |
| NP-159 | Siglec-15抑制劑 | 單克隆抗體 | 脊髓損傷 | NextCure, Inc. | 臨床前 |
| SHG-8 | Siglec-15抑制劑 | 小分子化藥 | 結直腸癌 | University of Hertfordshire | 臨床前 |
| PBI-108 | PD-1抑制劑 | Siglec-15抑制劑 | 雙特異性抗體 | 實體瘤 | Protheragen, Inc. | 臨床前 |
| BCG-008 | Siglec-15抑制劑 | ADCC | T淋巴細胞刺激劑 | 單克隆抗體 | 實體瘤 | 百奧賽圖（北京）醫藥科技股份有限公司 | 臨床前 |
（數據截止到2025年10月31日，來源于synapse）
7. SIGLEC15研究工具
SIGLEC15作為新型免疫檢查點分子，在腫瘤免疫抑制中扮演核心角色。其信號通路跨越免疫與促腫瘤雙重維度，通過DAP12-Syk、NFκB及EGFR多軸協同調控細胞命運。靶向SIGLEC15的多種治療策略（單抗、雙抗、CAR-T、基因沉默等）正在快速發展，展示出突破PD-1/PD-L1耐藥的潛力。華美生物提供SIGLEC15重組蛋白、抗體、ELISA試劑盒產品，助力您相關機制研究和SIGLEC15靶向藥物研發。
參考文獻：
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