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FLT1(VEGFR-1):血管生成的雙向調節器與疾病治療新靶點

日期:2025-10-20 13:24:58


血管內皮生長因子受體(VEGFR)家族一直是熱門靶點,其中,FLT1(VEGFR-1)以其獨特的“雙向調控”角色脫穎而出。FTL1遠非一個簡單的信號接收器,它既能通過膜結合形式傳遞信號,促進內皮細胞遷移與血管重塑;也能通過其可溶性形式sFLT1“捕獲”配體,負反饋抑制血管過度增生,從而在促血管生成與抗血管生成之間維持著至關重要的動態平衡。

近年研究表明,這一平衡的打破直接參與肝纖維化、肺損傷修復障礙、骨關節炎乃至腫瘤進展等多種病理過程。隨著其在免疫調節與藥物耐藥中的新角色被不斷揭示,FLT1已成為一個極具潛力的疾病治療新靶點,吸引著從基礎科研到藥物研發的廣泛關注。本文將系統梳理FLT1的生物學功能、信號網絡及其在相關疾病中的最新研究進展。


1. FLT1的背景介紹

1.1 生物學特性與功能

FLT1(VEGFR-1)是血管內皮生長因子受體(VEGFR)家族成員,屬于典型Ⅲ型受體酪氨酸激酶。其結構包括7個胞外免疫球蛋白樣結構域、單次跨膜區及胞內酪氨酸激酶結構域 [1]。通過可選擇性剪接產生的可溶性FLT1(sFLT1)缺乏跨膜及激酶結構域,但保留VEGF結合能力,是內源性VEGF信號拮抗劑 [2]。晶體結構顯示,FLT1與VEGF-A形成1:2復合物,其中第二免疫球蛋白樣結構域(D2)決定配體識別,而D3參與受體二聚化激活 [3]。FLT1對VEGF家族配體呈差異親和力,對VEGF-B和胎盤生長因子(PlGF)的結合高于VEGFR-2。

在血管生成過程中,FLT1通過雙重機制發揮調控作用:膜結合型FLT1激活后招募Gab1,進而激活PI3K-Akt-mTOR通路,促進內皮細胞遷移 [4];而sFLT1通過中和游離VEGF抑制血管過度增生,維持血管穩態 [1]。研究表明,FLT1敲除小鼠因血管發育異常導致胚胎致死,其表型與VEGFR-2缺陷明顯不同 [2]。FLT1激酶結構域第1210位酪氨酸磷酸化可特異性激活HIF-1α-VEGF正反饋環路,在低氧環境下放大促血管生成信號 [4]。此外,FLT1通過非經典途徑調控Rho GTPases活性,影響內皮骨架重組與管腔形成 [3]

FLT1的功能依賴動態糖基化修飾。N-連接糖基化影響受體膜定位,并通過調節配體結合親和力控制信號強度。病理條件下,金屬蛋白酶ADAM17介導的FLT1胞外域脫落產生sFLT1片段,該過程受TNF-α和氧化應激顯著誘導 [1]。FLT1在特定組織中表現出血管生成非依賴性功能,如在神經元中激活TrkB通路調節突觸可塑性,在軟骨細胞中抑制MMP-13表達延緩基質降解 [3][4]。這一多功能性使FLT1成為血管系統與微環境的重要連接節點。

1.2 在VEGF家族中的定位

血管內皮生長因子(VEGF)家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盤生長因子(PlGF),其受體為FLT1(VEGFR-1)、KDR(VEGFR-2)及FLT4(VEGFR-3)[5]。FLT1是首個鑒定的VEGF受體,對VEGF-B和PlGF結合特異性高于VEGFR-2,但激酶活性較弱,主要發揮調控作用 [1]

FLT1與VEGFR-2互補調控血管生成:VEGFR-2介導內皮增殖、遷移和通透性增加,而FLT1通過競爭性結合VEGF-A抑制VEGFR-2過度激活,或激活PLCγ-PKC-MAPK通路維持血管穩態 [5]。FLT1基因敲除小鼠因血管過度增生致死,而僅保留胞外段的截短型FLT1轉基因小鼠可正常存活,表明其負調控作用主要依賴配體捕獲機制 [3]。PlGF-FLT1軸可在病理條件下激活PI3K/Akt通路,促進血管重塑,在缺血性疾病和腫瘤血管生成中發揮關鍵作用 [6]

FLT1與VEGFR-3協同調控血管-淋巴管平衡。VEGFR-3響應VEGF-C/D促進淋巴管生成,而FLT1通過形成異源二聚體增強淋巴管內皮對低濃度VEGF-C的敏感性 [1]。在傷口修復模型中,FLT1缺陷可導致淋巴管密度降低約40% [3]。sFLT1作為天然拮抗劑,通過結合循環VEGF-A和PlGF調控血管通透性,其水平異常升高與子癇前期發病相關 [5]。蛋白組學顯示,sFLT1對VEGF-A165親和力是VEGFR-2的5倍,但對VEGF-A121抑制作用有限,這種亞型選擇性為血管疾病治療提供靶向策略 [2]

1.3 FLT1表達調控機制

FLT1表達受多層級調控:

  • 低氧:α結合FLT1啟動子缺氧反應元件,上調轉錄 [7]
  • 氧化應激:ROS激活NF-κB,穩定FLT1 mRNA,提高蛋白水平2-3倍 [8]
  • 表觀遺傳:5-氮雜胞苷降低啟動子CpG島甲基化,骨髓基質細胞中表達量提升40%
  • miRNA調控:miR-206抑制FLT1翻譯,miR-210低氧條件下下調,間接增強表達 [3]
  • 炎癥因子:TNF-α通過p38 MAPK/NF-κB/AP-1在6小時內誘導表達峰值 [7]
  • 機械應力:流體剪切力通過Piezo1觸發鈣信號,使動脈內皮FLT1表達空間異質性,高剪切力區域表達降低約35% [8]
  • 激素調控:糖皮質激素受體與啟動子結合抑制轉錄,Notch信號Hes1競爭結合增強子區域抑制表達 [3][4]

2. FLT1的研究機制

2.1 經典信號通路

FLT1結合VEGF誘導二聚化,自磷酸化后招募Akt等銜接蛋白,形成信號復合物 [4]

  • Akt通路:抑制GSK-3β并激活mTORC1,促進內皮存活和遷移,同時上調HIF-1α穩定性 [8]
  • HIF-1α正反饋:低氧下增強VEGF轉錄,放大血管生成信號 [9]
  • PLCγ-PKC-MAPK:調控血管穩態和遷移

VEGF刺激呈時空特異性,短期增強血管通透性,長期促進血管新生 [5]。FLT1與VEGFR-2形成異源二聚體協同調控PI3K-Akt和ERK1/2分支,Akt磷酸化水平與微血管密度正相關。TNF-α可通過NF-κB抑制HIF-1α,阻斷FLT1-VEGF正反饋循環,導致血管生成障礙 [8]

2.2 與其他受體協同作用

FLT1與VEGFR-2形成復合物,FLT1偏向PLCγ-PKC-MAPK通路,VEGFR-2偏向PI3K-Akt通路 [4]。低氧下,FLT1競爭性結合VEGF-B/PlGF,減少VEGFR-2過度激活,維持血管穩態 [5]。受體比例和磷酸化狀態動態平衡信號輸出,sFLT1水平變化進一步精細調控血管生成 [2][5]。在軟骨修復中,FLT1/VEGFR-2比例變化影響血管侵襲和MMP-9分泌,為組織工程提供有利微環境 [5]

2.3 信號網絡調控模式

  • 正反饋:α/FLT1增強VEGF表達 [9]
  • 負反饋:sFLT1中和VEGF、PTP1B去磷酸化、c-Cbl介導降解 [10][11]
  • 動態平衡失衡:過度激活導致腫瘤血管增生,過度抑制阻礙組織修復 [4]

網絡藥理學研究顯示,天然產物和復方藥物可通過調節FLT1及其下游信號實現血管穩態平衡 [11]


3. FLT1相關疾病研究

3.1 肝纖維化

FLT1介導血管生成在肝纖維化中促進病理血管形成和細胞外基質沉積 [9]。四氯化碳誘導小鼠模型中,FLT1表達與纖維化程度正相關,抑制FLT1可降低膠原沉積和肝星狀細胞活化。PDGF/VEGF自分泌環加速肌成纖維細胞轉化,雙靶點抑制劑RC28-E可減少膠原沉積,顯示潛在治療價值 [12]。單細胞測序顯示,纖維化肝臟中FLT1+內皮亞群與炎癥因子IL-6、TGF-β1表達高度重疊 [13]。脂毒性環境通過sFLT1上調導致血管功能障礙 [14]

3.2 肺損傷修復

FLT1在肺損傷修復中表現雙重作用:急性期維持血管完整性,慢性期過度激活導致血管異常。博來霉素誘導模型顯示,FLT1上調VEGF-A促病理性毛細血管增生,RC28-E抑制TGF-β1/Smad3改善肺功能 [12]。MSC-EVs攜帶miR-214-3p抑制FLT1翻譯,促進肺泡上皮再生 [15][16]。FLT1抑制劑在損傷后7-14天干預效果最佳,可平衡促血管生成與抗纖維化需求。

3.3 軟骨損傷修復

FLT1調控軟骨下血管形成,通過HIF-1α信號促進內皮遷移和新生血管形成 [3]。適度血管化利于干細胞遷移和營養供應,sFLT1通過競爭VEGF抑制過度血管化,維持軟骨-骨界面穩態 [15]。FLT1抑制可減少MMP-2/9釋放,降低基質降解風險 [10],結合抗FLT1抗體水凝膠支架可實現軟骨結構性修復 [15]


4. FLT1靶向藥物研發

近年來,針對FLT1的靶向藥物研發取得了顯著進展,尤其在抗腫瘤免疫和耐藥逆轉方面展現出潛力。例如,研究發現FLT1的激活可通過非經典途徑保護癌細胞免受PARP抑制劑(PARPi)的抑制。通過使用FLT1抑制劑(如阿昔替尼)或基因敲除,能夠抑制AKT信號通路,增加CD8+ T細胞浸潤,顯著逆轉PARPi耐藥性。目前有10款小分子藥物已批準上市,其余部分在研管線如下表:

藥物 作用機制 藥物類型 在研適應癥 在研機構 最高研發階段
德立替尼 FGFR1拮抗劑 | FGFR2拮抗劑 | VEGFR1拮抗劑 | VEGFR2拮抗劑 | VEGFR3拮抗劑 小分子化藥 結腸癌 | 鼻咽腫瘤 南京愛德程醫藥科技有限公司 | 上海海和藥物研究開發股份有限公司 臨床3期
西地尼布 PDGFRβ抑制劑 | VEGFR1拮抗劑 | VEGFR2拮抗劑 | VEGFR3拮抗劑 | c-Kit抑制劑 小分子化藥 卵巢子宮內膜樣癌 | 輸卵管透明細胞腺癌 | 卵巢透明細胞腺癌 | 卵巢混合上皮癌等 National Cancer Institute | AstraZeneca PLC | The University of Texas MD Anderson Cancer Center 臨床3期
Zanzalintinib AXL抑制劑 | MerTK抑制劑 | VEGFR1拮抗劑 | c-Met抑制劑 小分子化藥 轉移性透明細胞性腎細胞癌 | 腎細胞癌 | 轉移性結直腸癌 | 胰腺外神經內分泌腫瘤等 Exelixis, Inc. 臨床3期
司曲替尼 AXL抑制劑 | RET抑制劑 | Tie-2拮抗劑 | VEGFR1拮抗劑 | VEGFR2拮抗劑 | VEGFR3拮抗劑 | c-Met抑制劑 小分子化藥 腫瘤 | 晚期鱗狀非小細胞肺癌 | 轉移性非鱗狀非小細胞肺癌 | 肝轉移等 BeOne Medicines Ltd. | Mirati Therapeutics, Inc. | 百濟神州(廣州)醫藥有限公司 臨床3期
VEGFR-1/2 peptide vaccine(Keio University) VEGFR1拮抗劑 | VEGFR2拮抗劑 通用抗原疫苗 | 合成肽疫苗 | 治療性疫苗 膠質瘤 | 神經纖維瘤病 Keio University 臨床2期
YP-01001 FGFRs拮抗劑 | RET抑制劑 | VEGFR1拮抗劑 | VEGFR2拮抗劑 | VEGFR3拮抗劑 小分子化藥 實體瘤 | 晚期惡性實體瘤 | 甲狀腺癌 重慶藥友制藥有限責任公司 | 上海復星醫藥(集團)股份有限公司 臨床2期
CBP-4888 VEGFR1拮抗劑 siRNA 先兆子癇 Comanche Biopharma Corp. 臨床1期
Dual-targeting VEGFR1 and PD-L1 CAR-T cells(Sichuan University) PDL1調節劑 | VEGFR1調節劑 | T淋巴細胞替代物 CAR-T - 四川大學 臨床1期
羥氯喹/索拉非尼 BRAF抑制劑 | CRAF抑制劑 | FLT3抑制劑 | PDGFRβ抑制劑 | RET抑制劑 | VEGFR1拮抗劑 | VEGFR2拮抗劑 | VEGFR3拮抗劑 | c-Kit抑制劑 小分子化藥 卵巢癌 VG Life Sciences, Inc. 臨床1期

5. 華美生物FLT1研究相關產品

FLT1作為血管生成和免疫調控的重要因子,已成為多種疾病的研究焦點。其在CMS、PAH、OA及腫瘤等疾病中的異常表達,提示其不僅是潛在的診斷標志物,也是治療干預的重要靶點。

華美生物已開發出多種FLT1相關研究產品,包括重組蛋白、抗體和ELISA世界和,助您進行FLT1相關機制研究和藥物開發。


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