【第49期】前沿靶點速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-07-29 14:15:20
01.靶點 LAG3
應(yīng)用：腫瘤免疫治療?
來源：Proximity between LAG-3 and the T cell receptor guides suppression of T cell activation and autoimmunity.Cell,2025 Jul 24
圖源：10.1016/j.cell.2025.06.004[1]
《Cell》雜志發(fā)表了一項關(guān)于T細胞抑制新機制的研究，揭示了LAG-3與TCR之間的相互作用及其在自身免疫疾病中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，LAG-3通過與MHC-II結(jié)合及與TCR的空間接近性，破壞CD3ε/Lck復(fù)合體，抑制T細胞激活。基于此，研究人員開發(fā)了LAG-3/TCR雙特異性抗體（BiTS），通過強制LAG-3與TCR接近，顯著增強了對T細胞的抑制作用。在小鼠模型中，BiTS顯著降低了糖尿病和肝炎的發(fā)病率，減少了炎癥細胞浸潤和促炎因子水平。該研究不僅闡明了LAG-3的抑制機制，還為自身免疫疾病的治療提供了新的策略，有望選擇性靶向致病性T細胞，同時保留有益T細胞功能。
02.靶點 APOE4
應(yīng)用：阿爾茨海默病治療
來源：APOE4 impacts cortical neurodevelopment and alters network formation in human brain organoids.Stem Cell Reports,2025 Jul 08
圖源：10.1016/j.stemcr.2025.102537[2]
《Stem Cell Reports》刊登了一項研究，揭示阿爾茨海默?。ˋD）風(fēng)險基因APOE4在大腦發(fā)育早期的影響。研究利用人類誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）衍生的腦類器官，發(fā)現(xiàn)APOE4在皮質(zhì)類器官中減少了興奮性神經(jīng)元數(shù)量，同時增加了膠質(zhì)細胞和外層放射狀膠質(zhì)細胞的增殖，還導(dǎo)致發(fā)育后期細胞死亡增加。在神經(jīng)節(jié)隆起類器官中，APOE4則加速了GABA能神經(jīng)元的成熟，重塑了抑制性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。此外，APOE4還破壞了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的氯離子穩(wěn)態(tài)和GABA能信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)過度興奮。這些發(fā)現(xiàn)表明APOE4通過重塑神經(jīng)發(fā)生與膠質(zhì)發(fā)生的平衡以及干擾GABA能信號傳導(dǎo)，在大腦發(fā)育早期埋下AD隱患，為早期預(yù)防和干預(yù)提供了新靶點。
03.靶點 TET3
應(yīng)用：心血管衰老相關(guān)疾病治療
來源：Tet Methylcytosine Dioxygenase 3 Promotes Cardiovascular Senescence by DNA 5-Hydroxymethylcytosine-Mediated Sp1 Transcription Factor Expression.MedComm (2020),2025 Jul
圖源：10.1002/mco2.70261[3]
《MedComm》雜志發(fā)表了一項由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院季光/黨延啟課題組和許錦文課題組合作的研究，揭示了TET3在心血管衰老中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TET3通過DNA 5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）修飾上調(diào)Sp1轉(zhuǎn)錄因子的表達，進而增強p53的表達，推動心血管衰老。實驗采用復(fù)制性衰老和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老內(nèi)皮細胞模型以及TET3基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)TET3的過表達促進內(nèi)皮細胞衰老，而其敲除則延緩衰老。這一發(fā)現(xiàn)為延緩心血管衰老提供了新的干預(yù)靶點，并為開發(fā)相關(guān)治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。
04.靶點 PIEZO1
應(yīng)用：抗真菌感染治療
來源：Piezo1 senses hyphae and initiates host defense against pathogenic fungi.Cell Rep,2025 Jun 24
圖源：10.1016/j.celrep.2025.115839[4]
《Cell Reports》雜志發(fā)表了一項由廈門大學(xué)陳蘭芬教授團隊完成的研究，揭示了機械力感應(yīng)受體Piezo1在宿主抗真菌感染中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Piezo1能夠特異性感知高硬度的菌絲型白色念珠菌，激活Hippo信號通路，增強NLRP3炎癥小體的組裝和促炎反應(yīng)，從而實現(xiàn)抗真菌感染。實驗表明，Piezo1缺陷小鼠更易發(fā)生系統(tǒng)性念珠菌感染，且死亡率更高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Piezo1通過鈣離子內(nèi)流調(diào)控C/EBPβ的表達，進而上調(diào)CLR相關(guān)受體基因，并通過Hippo通路促進NLRP3炎癥小體的活化。這一發(fā)現(xiàn)為理解宿主免疫防御機制提供了新視角，并為抗真菌感染治療提供了潛在靶點。05.靶點 USP8
應(yīng)用：治療MDA5相關(guān)自身免疫疾病
來源：USP8-Governed MDA5 Homeostasis Promotes Innate Immunity and Autoimmunity.Adv Sci (Weinh),2025 Jun 17
圖源：10.1002/advs.202503865[5]
《Advanced Science》雜志發(fā)表了一項由電子科技大學(xué)附屬四川省人民醫(yī)院張佩景教授團隊完成的研究，揭示了去泛素化酶USP8通過調(diào)控MDA5穩(wěn)態(tài)參與先天免疫和自身免疫的機制。研究發(fā)現(xiàn)，USP8缺失導(dǎo)致MDA5蛋白水平顯著降低，I型干擾素反應(yīng)受損，使小鼠對病毒感染的易感性增加。病毒感染可誘導(dǎo)AKT磷酸化USP8，激活其去泛素化酶活性，穩(wěn)定MDA5蛋白，增強抗病毒應(yīng)答。此外，USP8還能夠穩(wěn)定多種MDA5突變體，抑制USP8或AKT可顯著降解突變的MDA5蛋白，阻斷異常I型干擾素信號。在自身免疫疾病模型中，USP8抑制劑顯著降低了炎癥因子水平，改善了疾病癥狀，為治療MDA5相關(guān)自身免疫疾病提供了潛在靶點。
06.靶點 DRAM1
應(yīng)用：腫瘤免疫治療
來源：DRAM1 promotes the stability of lysosomal VAMP8 to enhance autolysosome formation and facilitates the extravasation.Nat Commun,2025 Jul 01
圖源：10.1038/s41467-025-60887-y[6]
《Nature Communications》發(fā)表了一項由湖北工業(yè)大學(xué)唐景峰/周策凡團隊與華中科技大學(xué)宋質(zhì)銀團隊合作完成的研究，揭示了DRAM1通過調(diào)控自噬溶酶體形成促進肝癌細胞血管外滲的機制。研究發(fā)現(xiàn)，DRAM1能夠改變VAMP8的蛋白穩(wěn)定性，促進自噬溶酶體的降解。DRAM1通過競爭性結(jié)合抑制VAMP8的泛素化修飾，維持溶酶體VAMP8的穩(wěn)定性。在小鼠和斑馬魚模型中，DRAM1顯著促進了腫瘤細胞的血管外滲和轉(zhuǎn)移。該研究不僅闡明了DRAM1-VAMP8調(diào)控自噬溶酶體形成的新機制，還為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移提供了潛在的治療靶點。
07.靶點 VGLUT2/SLC17A6
應(yīng)用：神經(jīng)免疫疾病的診斷和治療
來源：Anti-VGLUT2 autoantibodies in neurological diseases.Brain Behav Immun,2025 Jun 08
圖源：10.1016/j.bbi.2025.06.014[7]
《Brain, Behavior, and Immunity》雜志發(fā)表了一項研究，揭示囊泡型谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白2（VGLUT2）作為神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病的新標(biāo)志物。研究收集了314名患者的血清樣本，發(fā)現(xiàn)VGLUT2是部分患者自身抗體的靶抗原，主要表現(xiàn)為腦炎、癡呆/認(rèn)知障礙和多發(fā)性神經(jīng)病變?；颊叱０橛刑悄虿 ⑿难芗膊〉群喜Y。免疫治療對部分患者有益，尤其是急性或亞急性發(fā)作的患者。研究還發(fā)現(xiàn)，VGLUT2抗體識別的抗原表位位于VGLUT2的胞質(zhì)C末端。這一發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)免疫疾病的診斷和治療提供了新的靶點。
08.靶點 PPP2R1A
應(yīng)用：卵巢透明細胞癌的治療
來源：PPP2R1A mutations portend improved survival after canceer immunotherapy.Nature,2025 Jul 02
圖源：10.1038/s41586-025-09203-8[8]
《Nature》雜志發(fā)表了一項由德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心科學(xué)家團隊完成的研究，揭示了PPP2R1A突變可顯著延長卵巢透明細胞癌（OCCC）患者的總生存期和無進展生存期。在一項II期試驗中，具有PPP2R1A突變的OCCC患者在接受免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療后，中位總生存期超過5年（66.9個月），而無突變患者僅為9.2個月。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PPP2R1A突變與多種癌癥患者的免疫治療預(yù)后改善相關(guān)。腫瘤活檢分析顯示，PPP2R1A突變腫瘤在接受免疫治療后，IFNγ信號傳導(dǎo)增強，腫瘤周圍的CD45ROCD8 T細胞免疫浸潤和擴增也增強。這些結(jié)果表明，靶向PPP2R1A可能是改善免疫治療效果的有效策略。
09.靶點 STYK1
應(yīng)用：胰腺癌的靶向治療
來源：Serine/threonine/tyrosine kinase 1 drives pancreatic carcinogenesis via GSK3β sequestration-mediated Wnt/β-catenin pathway hyperactivation.Signal Transduct Target Ther,2025 Jun 30
圖源：10.1038/s41392-025-02292-x[9]
《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志發(fā)表了一項由湖北工業(yè)大學(xué)唐景峰、周策凡團隊完成的研究，揭示了STYK1通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路促進胰腺癌發(fā)生的新機制。研究發(fā)現(xiàn)，STYK1能夠結(jié)合β-catenin和GSK3β，破壞其降解復(fù)合體的組裝，并介導(dǎo)GSK3β向多泡體的轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致其失活，從而激活Wnt/β-catenin信號通路。STYK1中保守的酪氨酸分選基序和雙亮氨酸分選基序通過Clathrin/AP2依賴的內(nèi)吞作用介導(dǎo)了GSK3β的隔離。基于此機制，團隊設(shè)計了靶向STYK1的短肽藥物前體，在動物模型中顯著抑制了胰腺癌的發(fā)生，延長了生存期，且未引發(fā)明顯毒副作用。這一發(fā)現(xiàn)為胰腺癌的靶向治療提供了新的策略。
10.靶點 HSF1
應(yīng)用：原發(fā)性震顫（ET）遺傳機制的研究
來源：Intronic VNTRs downregulate expression of HSF1 and confer genetic risk of essential tremor.Brain,2025 Jun 23
圖源：10.1093/brain/awaf241[10]
《Brain》雜志發(fā)表了一項由北京大學(xué)第一醫(yī)院鄧健文、王朝霞團隊，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院畢鴻雁團隊，以及南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院洪道俊團隊合作完成的研究，揭示了HSF1基因內(nèi)含子區(qū)可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）擴增導(dǎo)致原發(fā)性震顫（ET）的遺傳機制。研究分析了165個中國ET家系隊列，發(fā)現(xiàn)HSF1基因第10內(nèi)含子中的VNTR擴增在ET患者中顯著富集，且重復(fù)長度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。機制研究表明，VNTR擴增導(dǎo)致HSF1基因表達下調(diào)，進而影響GABAergic通路相關(guān)基因表達。果蠅模型和患者來源的iPSCs研究進一步證實了HSF1功能缺失與ET發(fā)病的關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)為ET的遺傳病因?qū)W提供了新見解，并為精準(zhǔn)診斷和治療提供了潛在靶點。
推薦產(chǎn)品
| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| APOE | Recombinant Macaca fascicularis Apolipoprotein E (APOE) | CSB-EP001936MOV |
| DRAM1 | Recombinant Human DNA damage-regulated autophagy modulator protein 1 (DRAM1), partial | CSB-MP836675HU1 |
| HSF1 | Recombinant Human Heat shock factor protein 1 (HSF1) | CSB-YP010791HU |
| LAG3 | Recombinant Human Lymphocyte activation gene 3 protein (LAG3), partial | CSB-EP012719HU1 |
| PIEZO1 | Recombinant Human Piezo-type mechanosensitive ion channel component 1 (PIEZO1), partial | CSB-EP852881HU |
| PPP2R1A | Recombinant Human Serine/threonine-protein phosphatase 2A 65 kDa regulatory subunit A alpha isoform (PPP2R1A) | CSB-EP018562HUa0 |
| SLC17A6 | Recombinant Rat Vesicular glutamate transporter 2 (Slc17a6), partial | CSB-EP867480RA |
| STYK1 | Recombinant Human Tyrosine-protein kinase STYK1 (STYK1), partial | CSB-MP753734HU1 |
| TET3 | Recombinant Human Methylcytosine dioxygenase TET3 (TET3), partial | CSB-MP023398HU |
| USP8 | Recombinant Human Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 8 (USP8), partial | CSB-MP025752HU |
參考文獻
[1]Proximity between LAG-3 and the T cell receptor guides suppression of T cell activation and autoimmunity.Cell,2025 Jul 24
[2]APOE4 impacts cortical neurodevelopment and alters network formation in human brain organoids.Stem Cell Reports,2025 Jul 08
[3]Tet Methylcytosine Dioxygenase 3 Promotes Cardiovascular Senescence by DNA 5-Hydroxymethylcytosine-Mediated Sp1 Transcription Factor Expression.MedComm (2020),2025 Jul
[4]Piezo1 senses hyphae and initiates host defense against pathogenic fungi.Cell Rep,2025 Jun 24
[5]USP8-Governed MDA5 Homeostasis Promotes Innate Immunity and Autoimmunity.Adv Sci (Weinh),2025 Jun 17
[6]DRAM1 promotes the stability of lysosomal VAMP8 to enhance autolysosome formation and facilitates the extravasation.Nat Commun,2025 Jul 01
[7]Anti-VGLUT2 autoantibodies in neurological diseases.Brain Behav Immun,2025 Jun 08
[8]PPP2R1A mutations portend improved survival after canceer immunotherapy.Nature,2025 Jul 02
[9]Serine/threonine/tyrosine kinase 1 drives pancreatic carcinogenesis via GSK3β sequestration-mediated Wnt/β-catenin pathway hyperactivation.Signal Transduct Target Ther,2025 Jun 30
[10]Intronic VNTRs downregulate expression of HSF1 and confer genetic risk of essential tremor.Brain,2025 Jun 23
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