內皮素A受體（EDNRA）：疾病血管重塑、腫瘤侵襲及代謝調控的關鍵靶點
日期：2025-05-23 10:45:54
1. 關于EDNRA
內皮素A受體（Endothelin Receptor Type A, EDNRA）屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，主要在內皮細胞和平滑肌細胞中表達，是內皮素-1（ET-1）的主要受體之一。ET-1通過與EDNRA結合，介導血管收縮、細胞增殖和炎癥反應等生理過程 [1]。EDNRA 在心血管系統發育和穩態維持中起關鍵作用，其異常表達與多種疾病的發生發展密切相關，如高血壓、動脈粥樣硬化、顱內動脈瘤（IA）等 [2]。
2. EDNRA的作用機制
2.1 配體結合與受體激活
EDNRA對ET-1和ET-2具有高親和力，與ET-3的結合力較弱 [3]。受體激活后通過偶聯Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLC-IP3 途徑，導致細胞內鈣濃度升高，進而調控血管平滑肌收縮和細胞增殖 [4]。此外，EDNRA還可通過β-arrestin依賴的途徑激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，參與細胞遷移和炎癥反應 [5]。
2.2 基因多態性與結構變異
單核苷酸多態性（SNP）：EDNRA基因的rs1878406 C>T多態性與大動脈粥樣硬化性中風風險增加相關，TT基因型通過降低受體功能導致血管平滑肌細胞增殖失調 [6]。rs5333 T等位基因被發現是腦出血的保護因素，而rs5351 A等位基因則與發病風險正相關 [7]。
拷貝數變異（CNV）：山羊中EDNRA基因所在的1 Mb基因組區域重復擴增與毛色表型相關，拷貝數增加導致受體過度表達，可能通過競爭性結合ET-3干擾EDNRB信號，影響黑色素細胞發育 [8]。
2.3 非編碼 RNA 調控
微小RNA（miRNA）通過靶向EDNRA mRNA調控其表達。例如，miR-342-3p通過結合EDNRA的3'UTR抑制其翻譯，從而緩解深靜脈血栓（DVT）中的血管炎癥和血栓形成 [9]；miR-1929-3p通過下調EDNRA抑制NLRP3炎癥小體激活，減輕高血壓血管重塑 [10]。
3. EDNRA相關信號通路
3.1 經典Gq/PLC/鈣信號通路
EDNRA激活后通過Gq蛋白激活PLC，生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG），IP3誘導內質網釋放Ca2+，導致血管平滑肌收縮和細胞增殖。此通路在高血壓和動脈粥樣硬化中被顯著激活 [11]。
3.2 β-arrestin/MAPK通路
EDNRA與β-arrestin結合后，激活細胞外信號調節激酶（ERK）和p38 MAPK，促進血管平滑肌細胞表型轉換（如從收縮型向合成型轉變），參與血管重塑。在結直腸癌中，該通路通過激活STAT3磷酸化促進腫瘤進展 [5]。
3.3 與其他受體的交互作用
EDNRA與EDNRB在血管穩態中存在拮抗作用：EDNRA介導收縮和增殖，而EDNRB通過釋放一氧化氮（NO）介導舒張。在肺動脈高壓模型中，抑制EDNRA可增強EDNRB的保護性作用 [12]。
4. 相關疾病
4.1 心血管疾病
- 高血壓與血管重塑： 過度表達通過激活NLRP3炎癥小體，加劇高血壓引起的血管平滑肌細胞增殖和血管壁增厚 [13]。在小鼠模型中，EDNRA基因缺失可減輕壓力超負荷誘導的心肌重塑 [14]。
- 顱內動脈瘤（IA）： 基因rs1878406多態性與IA風險正相關，攜帶T等位基因的個體血管壁彈性降低，易受血流動力學損傷。敲除EDNRA可抑制小鼠IA的形成 [15]。
4.2 代謝性疾病與炎癥
在深靜脈血栓(DVT)中，EDNRA通過上調炎癥因子(如TNF-α、IL-6)促進血管內皮損傷，而miR-342-3p通過抑制EDNRA減輕血栓形成 [12]。此外，EDNRA在肥胖和糖尿病相關血管并發癥中表達升高，參與血管內皮功能障礙。
4.3 腫瘤與其他疾病
結直腸癌中，EDN1/EDNRA/β-arrestin軸通過激活STAT3磷酸化，促進腫瘤細胞增殖和侵襲 [5]。在皮膚色素異常疾病中，EDNRA拷貝數變異通過競爭結合ET-3，干擾EDNRB介導的黑色素細胞發育，導致毛色變白 [8]。
5. 藥物研究進展
目前，以EDNRA為靶點的藥物研發主要集中在腎病和心血管領域，已有多款小分子藥物批準上市。2/3期管線藥物（如SC-0062、司帕生坦）顯示出顯著降低蛋白尿的潛力，未來可能填補未滿足的臨床需求。選擇性EDNRA/ETA拮抗劑和聯合療法是降低副作用的關鍵方向。此外，亦有部分抗體管線在研，適應為腫瘤或肺動脈、肺纖維化等，部分在研管線列舉如下表：
| 藥物 | 藥物類型 | 在研適應癥（疾病名） | 在研機構 | 最高研發階段 |
| 吉他格株單抗 | 單克隆抗體 | 肺動脈高壓 | 鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司 | 臨床2期 |
| Patecibart | 單克隆抗體 | 腫瘤 | - | 臨床階段不明 |
| GMA-306 | 雙特異性抗體 | 肺動脈高壓 | 肺纖維化 | 鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司 | 臨床前 |
| HH-103 | 單克隆抗體 | 實體瘤 | Hedgehog Co., Ltd. | 臨床前 |
| WO2022262733 | 雙特異性抗體 | 腫瘤 | 鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司 | 藥物發現 |
6. EDNRA相關產品
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參考文獻：
[1] Davenport AP, et al. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016;68(3):357-418.
[2] Zeng Y, et al. Associations of EDNRA and EDNRB polymorphisms with intracerebral hemorrhage. World Neurosurg. 2019;130:e804-e814.
[3] Braasch I, et al. The endothelin system: evolution of vertebrate-specific ligand-receptor interactions by three rounds of genome duplication. Mol Biol Evol. 2009;26(4):783-799.
[4] Yanagisawa M, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. 1988;332(6163):411-415.
[5] Li X, et al. The EDN1/EDNRA/β-arrestin axis promotes colorectal cancer progression by regulating STAT3 phosphorylation. Oncogene. 2023; doi:10.1038/s41388-023-02620-5.
[6] Wei W, et al. EDNRA Gene rs1878406 Polymorphism is Associated With Susceptibility to Large Artery Atherosclerotic Stroke. Front Genet. 2022;12:783074.
[7] Zhang L, Sui R. Effect of SNP polymorphisms of EDN1, EDNRA, and EDNRB gene on ischemic stroke. Cell Biochem Biophys. 2014;70(2):233-239.
[8] Menzi F, et al. Genomic amplification of the caprine EDNRA locus might lead to a dose dependent loss of pigmentation. Sci Rep. 2016;6:28438.
[9] Pan Z, et al. MicroRNA-342-3p Loaded by Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells-derived Exosomes Attenuates Deep Vein Thrombosis by Downregulating EDNRA. Preprints. 2021; doi:10.21203/rs.3.rs-764341/v1.
[10] Zhou W, et al. MicroRNA-1929-3p participates in murine cytomegalovirus-induced hypertensive vascular remodeling through Ednra/NLRP3 inflammasome activation. Int J Mol Med. 2021;47(2):719-731.
[11] Lampmann T, et al. Experimental Induction of Intracranial Aneurysms in Rats: A New Model Utilizing a Genetic Modification within the EDNRA Gene. Brain Sci. 2022;12(9):1239.
[12] Mercier O, et al. Endothelin A receptor blockade improves regression of flow-induced pulmonary vasculopathy in piglets. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;140(3):677-683.
[13] Zhou W, et al. MicroRNA-1929-3p participates in murine cytomegalovirus-induced hypertensive vascular remodeling through Ednra/NLRP3 inflammasome activation. Int J Mol Med. 2022;49(1):27.
[14] Zhang Y, et al. miR-1929-3p Overexpression Alleviates Murine Cytomegalovirus-Induced Hypertensive Myocardial Remodeling by Suppressing Ednra/NLRP3 Inflammasome Activation. 2022; doi:10.3390/ijms23158409.
[15] Yasuno K, et al. Common variant near the endothelin receptor type A (EDNRA) gene is associated with intracranial aneurysm risk. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(49):19707-19712.
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