前沿靶點速遞：每周醫學研究精選（十二）
日期：2024-09-12 17:12:07
靶點：IDO1
應用：阿爾茨海默病研究
來源：Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies. Science, (2024).
斯坦福大學Wu Tsai神經科學研究所的研究人員在《Science》雜志上發表的論文中揭示了阿爾茨海默病(AD)治療的新靶點——吲哚胺-2,3-雙加氧酶1（IDO1）。研究發現，阿爾茨海默病患者大腦中的淀粉樣斑塊和tau蛋白積聚會過度激活犬尿氨酸途徑，其中IDO1酶將色氨酸轉化為犬尿氨酸，導致星形膠質細胞的葡萄糖代謝降低，進而影響神經元的能量供應。通過抑制IDO1，研究團隊成功恢復了實驗室小鼠的大腦代謝，并顯著改善了它們的認知和記憶能力。這項研究不僅為阿爾茨海默病的治療提供了新的方向，而且由于IDO1抑制劑已在抗癌藥物研發中取得進展，這些現有的藥物有望被重新用于治療阿爾茨海默病，為患者帶來新的希望。研究人員計劃進一步在人類患者中測試IDO1抑制劑的療效，以驗證其在改善認知和記憶方面的潛力。
靶點：Plexin B2
應用：腫瘤轉移研究
來源：In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis. Nature (2024): 1-8.
瑞士蘇黎世聯邦理工學院的Andreas E. Moor團隊在《Nature》雜志上發表了一項突破性研究，揭示了肝臟微環境中plexin B2如何促進腫瘤轉移。研究團隊開發了一種體內CRISPR激活篩選方法，用于識別影響播散性腫瘤細胞（DTC）命運的宿主來源因素。他們發現，肝細胞來源的plexin B2是DTC在肝臟定植的關鍵調節因子，其過表達可促進多種癌癥的肝轉移，而缺失則能阻止轉移性生長。研究還表明，plexin B2在腫瘤周圍肝細胞中的表達是轉移播種所必需的，且與腫瘤細胞上的IV類信號蛋白相互作用，是肝轉移上皮化的必要誘導因素。這些發現不僅闡明了plexin B2在促進肝臟定植中的作用機制，還為預防肝轉移提供了新的治療策略，具有廣泛的臨床應用前景。
靶點：CD36、ZCCHC12
應用：甲狀腺癌研究
來源：CD36+ pro-inflammatory macrophages interact with ZCCHC12+ tumor cells in papillary thyroid cancer promoting tumor progression and recurrence. Cancer Immunology Research (2024).
北京大學基礎醫學院呂丹研究員團隊與中日友好醫院趙偉教授、楊猛教授合作，在《Cancer Immunology Research》期刊上發表了關于甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的重要研究成果。該研究揭示了SPP1+CD36+巨噬細胞在PTC組織中的特異性聚集，并指出這些巨噬細胞與ZCCHC12+腫瘤細胞的相互作用是推動甲狀腺癌進展和復發的關鍵因素。研究發現，這些炎癥性巨噬細胞通過分泌SPP1蛋白激活PI3K-AKT信號通路，促進腫瘤細胞增殖。同時，研究還發現碘代謝紊亂與炎癥性巨噬細胞的激活密切相關，而適當的碘離子濃度可通過DUSP2信號通路限制這些巨噬細胞的分化。此項研究不僅為理解PTC的惡性轉化機制提供了新見解，還為開發新的診斷和治療策略提供了潛在靶點，具有重要的臨床意義。
靶點：RANK、NFATc1
應用：眼外傷組織修復研究
來源：Multi-omics profiling of retinal pigment epithelium reveals enhancer-driven activation of RANK-NFATc1 signaling in traumatic proliferative vitreoretinopathy. Nature Communications (2024).
天津醫科大學總醫院眼科的顏華教授團隊聯合天津醫科大學基礎醫學院的陳宇鵬教授和徐州醫科大學的趙子明教授團隊，在《Nature Communications》上發表了關于眼外傷后視網膜色素上皮細胞（RPE）命運轉變的表觀遺傳調控機制的研究。研究團隊通過多組學方法揭示了在增生性玻璃體視網膜病變（PVR）過程中，RPE細胞命運轉變的關鍵調控機制，發現增強子活化驅動了RANK-NFATc1信號通路的異常激活。此外，研究還開發了一種JQ1納米乳緩釋系統，成功解決了JQ1原料藥不溶于水的問題，顯著降低了用藥量和副作用，同時提高了眼部藥物的生物利用度。這些發現為PVR的臨床治療提供了新的治療策略，包括靶向NFATc1的基因治療和拮抗RANK的抗體療法，具有重要的臨床應用和轉化價值。
靶點：BCR、ABL1
應用：慢性髓系白血病（CML）研究
來源：Overcoming clinical BCR-ABL1 compound mutant resistance with combined ponatinib and asciminib therapy. Cancer Cell (2024).
（圖源：DOI: 10.1016/j.ccell.2024.08.004 [5]）
美國俄勒岡健康與科學大學的Brian J. Druker團隊在《Cancer Cell》上發表了一項關于慢性髓系白血病（CML）治療的研究。該研究探討了攜帶BCR-ABL1 T315I/E355G復合突變體的CML患者采用Ponatinib和Asciminib聯合治療的臨床效果。Ponatinib是一種第三代酪氨酸激酶抑制劑，能夠針對多種BCR-ABL1突變體，包括難以治療的T315I突變。Asciminib則是一種新型變構抑制劑，通過作用于ABL1激酶的非活性位點來抑制其活性。在一位經歷多種TKI治療后出現耐藥性的女性CML患者中，聯合使用這兩種藥物在短期內實現了完全血液學反應，但隨后患者因不良反應和輕微中風而停止治療。盡管治療未能實現持久的分子反應，這項研究仍為克服CML患者對單一TKI的耐藥性提供了新的思路，展示了聯合不同機制的TKI治療策略的潛力。
靶點：BTK
應用：自身免疫病研究
來源：PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase degradation alleviates inflammation in autoimmune diseases. Cell Discovery (2024).
清華大學生命學院的劉萬里團隊聯合北京大學腫瘤醫院的丁寧團隊在《細胞發現》（Cell Discovery）上發表了一項研究，探討了BTK-PROTAC降解劑對自身免疫病的緩解作用和分子機制。研究團隊通過自身免疫疾病小鼠模型和體外實驗，展示了BTK-PROTAC降解劑L18I對自身免疫性疾病中自身抗體產生和炎癥反應的緩解和抑制作用。與BTK抑制劑相比，L18I在抑制BTK非酶活的腳手架功能以及減輕單核/巨噬細胞主導的疾病進展方面顯示出優勢。這項研究不僅為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略，也為PROTAC技術在免疫學領域的應用提供了重要見解。
靶點：PRMT5
應用：三陰性乳腺癌耐藥性研究
來源：A chemical screen identifies PRMT5 as a therapeutic vulnerability for paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer. Cell Chemical Biology (2024).
中國科學院杭州醫學研究所的譚蔚泓院士和吳芩研究員團隊在《Cell Chemical Biology》上發表了關于三陰性乳腺癌（TNBC）耐藥性的研究。他們通過化學小分子抑制劑篩選，鑒定了蛋白精氨酸甲基轉移酶（PRMTs）作為克服紫杉醇耐藥性新靶點。研究發現，PRMTs抑制劑能夠干擾RNA剪接過程，導致有絲分裂檢查點AURKB發生內含子滯留，降低染色體穩定性，最終誘導細胞凋亡。此外，I型PRMT抑制劑與PRMT5抑制劑聯合使用可高效協同抑制紫杉醇耐藥TNBC細胞生長。這項研究不僅為TNBC的治療提供了新策略，也為理解RNA剪接在耐藥性中的作用提供了新的分子機制。該研究的成果有望推動未來針對TNBC的精準治療策略的發展。
靶點：IL-33
應用：過敏性哮喘研究
來源：IL-33 released during challenge phase regulates allergic asthma in an age-dependent way. Cellular & Molecular Immunology (2024).
華中科技大學基礎醫學院的韓軍艷教授和黃亞非副教授團隊在《Cellular & Molecular Immunology》上發表了關于過敏性哮喘的新研究。研究團隊發現，IL-33在不同年齡組的過敏性哮喘發生和進展中的作用存在差異，這一發現提示在過敏性哮喘的干預或治療中應考慮年齡因素。通過卵清白蛋白誘導的新生鼠和成年鼠過敏性哮喘模型，研究人員觀察到IL-33/ST2信號通路的缺失對新生鼠過敏性哮喘的發生具有顯著抑制作用，而對成年鼠的影響較小。進一步的機制研究發現，IL-33在新生鼠模型中主要通過影響肺γδ T17細胞來調控呼吸道過敏性炎癥反應，而在成年鼠模型中，IL-33缺失引起的IL-25和TSLP的升高可能“代償”了IL-33信號通路缺失的影響。這些發現為針對不同年齡段過敏性哮喘患者的精準治療提供了新的科學依據。
參考文獻
1. Minhas, Paras S., et al. "Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies." Science 385.6711 (2024): eabm6131.
2. Borrelli, Costanza, et al. "In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis." Nature (2024): 1-8.
3. Zhang, Xin, et al. "CD36+ pro-inflammatory macrophages interact with ZCCHC12+ tumor cells in papillary thyroid cancer promoting tumor progression and recurrence." Cancer Immunology Research (2024).
4. Liao, Mengyu, et al. "Multi-omics profiling of retinal pigment epithelium reveals enhancer-driven activation of RANK-NFATc1 signaling in traumatic proliferative vitreoretinopathy." Nature Communications 15.1 (2024): 7324.
5. Eide, Christopher A., et al. "Overcoming clinical BCR-ABL1 compound mutant resistance with combined ponatinib and asciminib therapy." Cancer Cell (2024).
6. Zhu, Can, et al. "PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase degradation alleviates inflammation in autoimmune diseases." Cell Discovery 10.1 (2024): 82.
7. Zhang, KeJing, et al. "A chemical screen identifies PRMT5 as a therapeutic vulnerability for paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer." Cell Chemical Biology (2024).
8. Liu, Hangyu, et al. "IL-33 released during challenge phase regulates allergic asthma in an age-dependent way." Cellular & Molecular Immunology (2024): 1-17.
應用：阿爾茨海默病研究
來源：Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies. Science, (2024).
(圖源：星形膠質細胞IDO1響應Aβ42和tau寡聚物的激活抑制星形膠質細胞糖酵解 [1])
斯坦福大學Wu Tsai神經科學研究所的研究人員在《Science》雜志上發表的論文中揭示了阿爾茨海默病(AD)治療的新靶點——吲哚胺-2,3-雙加氧酶1（IDO1）。研究發現，阿爾茨海默病患者大腦中的淀粉樣斑塊和tau蛋白積聚會過度激活犬尿氨酸途徑，其中IDO1酶將色氨酸轉化為犬尿氨酸，導致星形膠質細胞的葡萄糖代謝降低，進而影響神經元的能量供應。通過抑制IDO1，研究團隊成功恢復了實驗室小鼠的大腦代謝，并顯著改善了它們的認知和記憶能力。這項研究不僅為阿爾茨海默病的治療提供了新的方向，而且由于IDO1抑制劑已在抗癌藥物研發中取得進展，這些現有的藥物有望被重新用于治療阿爾茨海默病，為患者帶來新的希望。研究人員計劃進一步在人類患者中測試IDO1抑制劑的療效，以驗證其在改善認知和記憶方面的潛力。
靶點：Plexin B2
應用：腫瘤轉移研究
來源：In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis. Nature (2024): 1-8.
(圖源：plexin B2對癌細胞擴散到肝臟是必需的 [2])
瑞士蘇黎世聯邦理工學院的Andreas E. Moor團隊在《Nature》雜志上發表了一項突破性研究，揭示了肝臟微環境中plexin B2如何促進腫瘤轉移。研究團隊開發了一種體內CRISPR激活篩選方法，用于識別影響播散性腫瘤細胞（DTC）命運的宿主來源因素。他們發現，肝細胞來源的plexin B2是DTC在肝臟定植的關鍵調節因子，其過表達可促進多種癌癥的肝轉移，而缺失則能阻止轉移性生長。研究還表明，plexin B2在腫瘤周圍肝細胞中的表達是轉移播種所必需的，且與腫瘤細胞上的IV類信號蛋白相互作用，是肝轉移上皮化的必要誘導因素。這些發現不僅闡明了plexin B2在促進肝臟定植中的作用機制，還為預防肝轉移提供了新的治療策略，具有廣泛的臨床應用前景。
靶點：CD36、ZCCHC12
應用：甲狀腺癌研究
來源：CD36+ pro-inflammatory macrophages interact with ZCCHC12+ tumor cells in papillary thyroid cancer promoting tumor progression and recurrence. Cancer Immunology Research (2024).
(圖源：CD36+和ZCCHC12+腫瘤細胞的相互作用推動甲狀腺乳頭狀癌進展 [3])
北京大學基礎醫學院呂丹研究員團隊與中日友好醫院趙偉教授、楊猛教授合作，在《Cancer Immunology Research》期刊上發表了關于甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的重要研究成果。該研究揭示了SPP1+CD36+巨噬細胞在PTC組織中的特異性聚集，并指出這些巨噬細胞與ZCCHC12+腫瘤細胞的相互作用是推動甲狀腺癌進展和復發的關鍵因素。研究發現，這些炎癥性巨噬細胞通過分泌SPP1蛋白激活PI3K-AKT信號通路，促進腫瘤細胞增殖。同時，研究還發現碘代謝紊亂與炎癥性巨噬細胞的激活密切相關，而適當的碘離子濃度可通過DUSP2信號通路限制這些巨噬細胞的分化。此項研究不僅為理解PTC的惡性轉化機制提供了新見解，還為開發新的診斷和治療策略提供了潛在靶點，具有重要的臨床意義。
靶點：RANK、NFATc1
應用：眼外傷組織修復研究
來源：Multi-omics profiling of retinal pigment epithelium reveals enhancer-driven activation of RANK-NFATc1 signaling in traumatic proliferative vitreoretinopathy. Nature Communications (2024).
（圖源：靶向NFATc1和拮抗RANK是眼外傷治療新思路 [4]）
天津醫科大學總醫院眼科的顏華教授團隊聯合天津醫科大學基礎醫學院的陳宇鵬教授和徐州醫科大學的趙子明教授團隊，在《Nature Communications》上發表了關于眼外傷后視網膜色素上皮細胞（RPE）命運轉變的表觀遺傳調控機制的研究。研究團隊通過多組學方法揭示了在增生性玻璃體視網膜病變（PVR）過程中，RPE細胞命運轉變的關鍵調控機制，發現增強子活化驅動了RANK-NFATc1信號通路的異常激活。此外，研究還開發了一種JQ1納米乳緩釋系統，成功解決了JQ1原料藥不溶于水的問題，顯著降低了用藥量和副作用，同時提高了眼部藥物的生物利用度。這些發現為PVR的臨床治療提供了新的治療策略，包括靶向NFATc1的基因治療和拮抗RANK的抗體療法，具有重要的臨床應用和轉化價值。
靶點：BCR、ABL1
應用：慢性髓系白血病（CML）研究
來源：Overcoming clinical BCR-ABL1 compound mutant resistance with combined ponatinib and asciminib therapy. Cancer Cell (2024).
（圖源：DOI: 10.1016/j.ccell.2024.08.004 [5]）
美國俄勒岡健康與科學大學的Brian J. Druker團隊在《Cancer Cell》上發表了一項關于慢性髓系白血病（CML）治療的研究。該研究探討了攜帶BCR-ABL1 T315I/E355G復合突變體的CML患者采用Ponatinib和Asciminib聯合治療的臨床效果。Ponatinib是一種第三代酪氨酸激酶抑制劑，能夠針對多種BCR-ABL1突變體，包括難以治療的T315I突變。Asciminib則是一種新型變構抑制劑，通過作用于ABL1激酶的非活性位點來抑制其活性。在一位經歷多種TKI治療后出現耐藥性的女性CML患者中，聯合使用這兩種藥物在短期內實現了完全血液學反應，但隨后患者因不良反應和輕微中風而停止治療。盡管治療未能實現持久的分子反應，這項研究仍為克服CML患者對單一TKI的耐藥性提供了新的思路，展示了聯合不同機制的TKI治療策略的潛力。
靶點：BTK
應用：自身免疫病研究
來源：PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase degradation alleviates inflammation in autoimmune diseases. Cell Discovery (2024).
（圖源：靶向BTK降解劑L18I的藥物緩解小鼠自身免疫病 [6]）
清華大學生命學院的劉萬里團隊聯合北京大學腫瘤醫院的丁寧團隊在《細胞發現》（Cell Discovery）上發表了一項研究，探討了BTK-PROTAC降解劑對自身免疫病的緩解作用和分子機制。研究團隊通過自身免疫疾病小鼠模型和體外實驗，展示了BTK-PROTAC降解劑L18I對自身免疫性疾病中自身抗體產生和炎癥反應的緩解和抑制作用。與BTK抑制劑相比，L18I在抑制BTK非酶活的腳手架功能以及減輕單核/巨噬細胞主導的疾病進展方面顯示出優勢。這項研究不僅為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略，也為PROTAC技術在免疫學領域的應用提供了重要見解。
靶點：PRMT5
應用：三陰性乳腺癌耐藥性研究
來源：A chemical screen identifies PRMT5 as a therapeutic vulnerability for paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer. Cell Chemical Biology (2024).
（圖源：I型PRMT抑制劑與PRMT5抑制劑聯合使用抑制紫杉醇耐藥TNBC細胞生長[7]）
中國科學院杭州醫學研究所的譚蔚泓院士和吳芩研究員團隊在《Cell Chemical Biology》上發表了關于三陰性乳腺癌（TNBC）耐藥性的研究。他們通過化學小分子抑制劑篩選，鑒定了蛋白精氨酸甲基轉移酶（PRMTs）作為克服紫杉醇耐藥性新靶點。研究發現，PRMTs抑制劑能夠干擾RNA剪接過程，導致有絲分裂檢查點AURKB發生內含子滯留，降低染色體穩定性，最終誘導細胞凋亡。此外，I型PRMT抑制劑與PRMT5抑制劑聯合使用可高效協同抑制紫杉醇耐藥TNBC細胞生長。這項研究不僅為TNBC的治療提供了新策略，也為理解RNA剪接在耐藥性中的作用提供了新的分子機制。該研究的成果有望推動未來針對TNBC的精準治療策略的發展。
靶點：IL-33
應用：過敏性哮喘研究
來源：IL-33 released during challenge phase regulates allergic asthma in an age-dependent way. Cellular & Molecular Immunology (2024).
（圖源：IL-33可能是針對兒童哮喘治療干預的關鍵靶點 [8]）
華中科技大學基礎醫學院的韓軍艷教授和黃亞非副教授團隊在《Cellular & Molecular Immunology》上發表了關于過敏性哮喘的新研究。研究團隊發現，IL-33在不同年齡組的過敏性哮喘發生和進展中的作用存在差異，這一發現提示在過敏性哮喘的干預或治療中應考慮年齡因素。通過卵清白蛋白誘導的新生鼠和成年鼠過敏性哮喘模型，研究人員觀察到IL-33/ST2信號通路的缺失對新生鼠過敏性哮喘的發生具有顯著抑制作用，而對成年鼠的影響較小。進一步的機制研究發現，IL-33在新生鼠模型中主要通過影響肺γδ T17細胞來調控呼吸道過敏性炎癥反應，而在成年鼠模型中，IL-33缺失引起的IL-25和TSLP的升高可能“代償”了IL-33信號通路缺失的影響。這些發現為針對不同年齡段過敏性哮喘患者的精準治療提供了新的科學依據。
參考文獻
1. Minhas, Paras S., et al. "Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies." Science 385.6711 (2024): eabm6131.
2. Borrelli, Costanza, et al. "In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis." Nature (2024): 1-8.
3. Zhang, Xin, et al. "CD36+ pro-inflammatory macrophages interact with ZCCHC12+ tumor cells in papillary thyroid cancer promoting tumor progression and recurrence." Cancer Immunology Research (2024).
4. Liao, Mengyu, et al. "Multi-omics profiling of retinal pigment epithelium reveals enhancer-driven activation of RANK-NFATc1 signaling in traumatic proliferative vitreoretinopathy." Nature Communications 15.1 (2024): 7324.
5. Eide, Christopher A., et al. "Overcoming clinical BCR-ABL1 compound mutant resistance with combined ponatinib and asciminib therapy." Cancer Cell (2024).
6. Zhu, Can, et al. "PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase degradation alleviates inflammation in autoimmune diseases." Cell Discovery 10.1 (2024): 82.
7. Zhang, KeJing, et al. "A chemical screen identifies PRMT5 as a therapeutic vulnerability for paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer." Cell Chemical Biology (2024).
8. Liu, Hangyu, et al. "IL-33 released during challenge phase regulates allergic asthma in an age-dependent way." Cellular & Molecular Immunology (2024): 1-17.
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