神經(jīng)元標(biāo)志物與神經(jīng)退行性疾病
日期：2023-12-04 16:00:50
神經(jīng)元是高度專(zhuān)門(mén)化的神經(jīng)細(xì)胞，它們接收并傳遞電氣或化學(xué)信號(hào)，以協(xié)調(diào)所有必要的生命功能。神經(jīng)元通常由細(xì)胞體、樹(shù)突、軸突和突觸前終末組成。細(xì)胞體包含細(xì)胞核、高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等組分。它負(fù)責(zé)合成幾乎所有神經(jīng)蛋白質(zhì)和膜。樹(shù)突類(lèi)似分支，從其他神經(jīng)元接收信號(hào)并將信號(hào)傳遞到細(xì)胞體。長(zhǎng)而管狀的軸突從細(xì)胞體延伸出來(lái)，將電脈沖從細(xì)胞體傳遞到軸突終末，然后將脈沖進(jìn)一步傳遞給另一個(gè)神經(jīng)元。突觸前終末是位于軸突末端的結(jié)構(gòu)，可以與另一個(gè)神經(jīng)元形成突觸。許多軸突被覆蓋著膜樣的髓鞘，它加速了沿軸突傳遞電信號(hào)[1]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，少突膠質(zhì)細(xì)胞制造髓鞘，在外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）中，雪旺細(xì)胞制造髓鞘 [1]。突觸前終末擁有充滿神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡，當(dāng)一個(gè)動(dòng)作電位達(dá)到終末時(shí)，這些遞質(zhì)釋放到突觸間隙中，與突觸后細(xì)胞建立化學(xué)通信。
圖1. 神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)
*圖片來(lái)源于維基百科
有三種類(lèi)型的神經(jīng)元，每種類(lèi)型有不同的功能。感覺(jué)神經(jīng)元接收神經(jīng)沖動(dòng)，并將它們從感覺(jué)器官傳遞到脊髓或大腦；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元將來(lái)自大腦和脊髓的沖動(dòng)傳遞到身體的肌肉、器官和腺體；中間神經(jīng)元僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，將一個(gè)神經(jīng)元連接到另一個(gè)神經(jīng)元，從而有助于在兩個(gè)神經(jīng)元之間傳遞信號(hào)。
神經(jīng)元很脆弱，可能會(huì)被切割、壓力或拉伸損壞。神經(jīng)元的損傷可能會(huì)阻止傳送到大腦和從大腦傳出的信號(hào)，導(dǎo)致受損區(qū)域的肌肉無(wú)法正常工作或失去感覺(jué)。神經(jīng)元功能障礙是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要因素，因此對(duì)這些不同類(lèi)型神經(jīng)元及其功能的識(shí)別、表征和分析對(duì)神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)研究至關(guān)重要。因此，在不同神經(jīng)元上識(shí)別特異性的神經(jīng)元標(biāo)志物具有重要意義。
接下來(lái)，我們主要從四個(gè)方面介紹神經(jīng)元標(biāo)志物，包括定義、意義、分類(lèi)以及它們與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系。
1. 什么是神經(jīng)元標(biāo)志物？
神經(jīng)元標(biāo)志物是在神經(jīng)元中特異性表達(dá)的蛋白質(zhì)。它們通過(guò)使用不同的技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同神經(jīng)元類(lèi)型的檢測(cè)和鑒定。例如，某些類(lèi)型的中間神經(jīng)元表達(dá)鈣調(diào)素，而錐體神經(jīng)元或其他類(lèi)型的中間神經(jīng)元可能不表達(dá)鈣調(diào)素。不同的受體、轉(zhuǎn)錄因子、酶和細(xì)胞骨架蛋白可以特異性地識(shí)別不同的神經(jīng)元細(xì)胞，這對(duì)于科學(xué)研究具有重要意義。總之，這些特征可以用來(lái)描述和分類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的任何神經(jīng)元，并且可以提供關(guān)于特定細(xì)胞的功能和連接性的具體信息。
2. 神經(jīng)元標(biāo)志物的意義
神經(jīng)元是構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的基本單元。結(jié)合細(xì)胞的形態(tài)特征，使用神經(jīng)元的特定標(biāo)志物，研究人員可以識(shí)別特定基因的表達(dá)特點(diǎn)，并深入了解某些疾病中神經(jīng)元的類(lèi)型、功能和異常表現(xiàn)。神經(jīng)元標(biāo)志物不僅在基礎(chǔ)研究中使用，如神經(jīng)元的發(fā)育和分化，還在神經(jīng)退行性疾病、精神病、神經(jīng)腫瘤等疾病的臨床診斷研究中得到應(yīng)用。
3. 神經(jīng)元標(biāo)志物列表
作為細(xì)胞表面的標(biāo)志，能夠識(shí)別和分離許多神經(jīng)元類(lèi)型，包括感覺(jué)神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、中間神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞。在下表中，我們列出了一些常用的標(biāo)志物，用于區(qū)分神經(jīng)元和其他細(xì)胞。
| 細(xì)胞類(lèi)型 | 標(biāo)記 |
|---|---|
| 感覺(jué)神經(jīng)元 | 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、βIII微管蛋白、酪氨酸羥化酶(TH)、NeuroD2、NeuroD6、Calretinin、微管相關(guān)蛋白2 (MAP-2)、神經(jīng)元核(NeuN)、雙皮質(zhì)素(DCX)、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)、Tau、NeuroD4、CALB1、NEFL、NEFM、NEFH、NeuroD1。 |
| 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 | Isl1、Isl2、Olig2、En1、p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體(p75NTR)、ChAT、Nkx6、Sim1、Chox10、Evx1、Evx2、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-1/FGF1、HB9、Lim3、REG2、SMI32、Zfh1。 |
| 中間神經(jīng)元 | Calbindin、Calretinin (CR)、Cholecystokinin(CCK)、ChAT、Chx10、DLX、EN1、ER81、Evx1、GABA、SPO、Pax2、Isl1、mGluR1、NMDAR2D、Lhx1、Lhx3、Lhx5、Lhx6、生長(zhǎng)抑素、血管活性腸多肽(VIP)、小白蛋白(PV)、谷氨酸脫羧酶65 (GAD65)、Nkx2-2 (Nkx2.2)、Mu阿片受體(MOR)、P物質(zhì)受體(SPR)。 |
| 膽堿能神經(jīng)元 | ACHE, CHAT, SLC18A3 |
| 多巴胺能神經(jīng)元 | DAT1 / SLC6A3, PITX3, TH, SLC18A2 |
| GABA能神經(jīng)元 | GAD1 / GAD67, GAD2, GABBR1, GABBR2 |
| Glutamatergic神經(jīng)元 | GLS, GRIN1, GRIN2B, SLC17A6, SLC17A7 |
| 羥色胺能神經(jīng)元 | SLC6A4, TPH1 |
4. 神經(jīng)元標(biāo)志物與神經(jīng)退行性疾病
作為信息傳遞者，神經(jīng)元通過(guò)化學(xué)信號(hào)和電脈沖在大腦的不同區(qū)域之間以及大腦與其他神經(jīng)系統(tǒng)之間傳遞信息。當(dāng)神經(jīng)元受損時(shí)，神經(jīng)元傳遞的信息被阻斷，導(dǎo)致一些神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)元標(biāo)志物是在正常情況下檢查神經(jīng)細(xì)胞功能以及在疾病和修復(fù)過(guò)程中的有價(jià)值的工具 [2]。
肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能逐漸喪失，與超氧化物歧化酶1（SOD1）、TAR DNA結(jié)合蛋白43（TDP-43）和RNA結(jié)合蛋白FUS的基因突變有關(guān) [3-5]。原發(fā)性運(yùn)動(dòng)皮層上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和腦干以及脊髓中的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損傷導(dǎo)致肌肉癱瘓和其他ALS癥狀 [3]。作為阿爾茨海默病（AD）發(fā)病和發(fā)展的潛在因素，神經(jīng)炎癥越來(lái)越受到關(guān)注。廣泛的研究表明，β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和富含超磷酸化tau的纏結(jié)與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān) [6]。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，作為腦部的免疫細(xì)胞，在神經(jīng)纖維纏結(jié)體（NFTs）的形成和進(jìn)展中也發(fā)揮作用，導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失和減少[7][8]。Lewy小體是帕金森病（PD）的病理特征，其特點(diǎn)是α-突觸核蛋白聚集體的存在，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的喪失 [9]。
參考文獻(xiàn)：
[1] Susuki, K. Myelin: A Specialized Membrane for Cell Communication. Nature Education 2010, 3(9):59.
[2] Redwine JM and Evans CF. Markers of central nervous system glia and neurons in vivo during normal and pathological conditions [J]. Curr Top Microbiol Immunol 2002, 265: 119-40.
[3] Soldatov VO, Kukharsky MS, et al. Retinal Damage in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Underlying Mechanisms [J]. Eye Brain. 2021;13:131- 146.
[4] van Rheenen W, Shatunov A, et al. Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis [J]. Nat Genet. 2016;48(9):1043–1048.
[5] Pochet R. Genetics and ALS: cause for Optimism [J]. Cerebrum. 2017;2017.
[6] Ittner LM, Gotz J. Amyloid-beta and tau--a toxic pas de deux in Alzheimer's disease [J]. Nat Rev Neurosci. 2011;12(2):65–72.
[7] Heppner FL, Ransohoff RM, et al. Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease [J]. Nat Rev Neurosci. 2015;16(6):358–72.
[8] Teitsdottir, U.D., Jonsdottir, M.K., et al. Association of glial and neuronal degeneration markers with Alzheimer's disease cerebrospinal fluid profile and cognitive functions [J]. Alz Res Therapy 12, 92 (2020).
[9] Xi-Xi Wang1, Ya Feng, et al. Prodromal Markers of Parkinson's Disease in Patients With Essential Tremor [J]. Front. Neurol., 25 August 2020.
