1. 什么是罕見病？

罕見病又被稱為“孤兒病”，世界衛生組織（WHO）將發病率為0.65‰～1‰的疾病定義為罕見病。目前全球范圍內已知的罕見病病種已超過10000余種 ^[1]，約占人類已知疾病的10%，涉及患者數近4 億人，意味著每17個人中就有1人會在一生中的某個階段患上罕見病。罕見病的主體是兒童，80%的罕見病為遺傳性疾病。此外，罕見病具有復雜性、嚴重性和惡化性等特點，給患者帶來生理、心理和經濟方面的沉重負擔，是現代醫學需要攻破的重大難題之一。

2. 罕見病面臨的挑戰

遺憾的是，在過去幾十年中，罕見病在公共衛生議程上的地位一直很低。這并不奇怪，單獨來看，單一罕見病造成的健康負擔都很小，不足以成為簡單的健康經濟案例；但作為一個集體，罕見病的發生幾乎與哮喘等常見呼吸系統疾病一樣普遍。罕見病領域專業知識的缺乏意味著患者往往要等幾年才能得到診斷，甚至經常會被誤診，并接受不必要的侵入性檢查。臨床醫生經常接觸到一些不明原因的發熱患者，對其進行了大量的生化測試和影像學檢查，結果一無所獲，病人沒得到確切的診斷就出院了。而在更廣泛的衛生系統層面，罕見病的經濟成本無疑是巨大的。據估計，在過去十年中，診斷期間的罕見疾病患者花費了英國NHS（National Health Service）超過34億英鎊，2016年NHS預算的10%都用于罕見病診斷。此外，罕見病患者在10年內每人花費約13000英鎊，幾乎是其他更常見疾病相關費用的兩倍 ^[2]。

3. 罕見病的治療方法

目前已知的罕見病超過10000種，僅有約1%的罕見病有有效治療藥物，這是因為罕見病往往具有獨特的發病機制，研發過程復雜。因此，尋找具有新的作用機制（Mechanisms of action, MOA）的新型藥物十分必要。同時，對孤兒藥的MOA研究往往會發現新的藥物靶點，極大地促進了首創新藥（First-in-class, FIC）的研發進程。

目前罕見病常見的治療方式包括小分子藥物，單克隆抗體，酶替代療法，寡核苷酸療法，干細胞移植以及基于下一代適合基因缺陷的創新療法等。下圖為2011至2020年期間罕見病治療藥物類型的統計。

圖1. 2011至2020年期間獲批的罕見病治療藥物類型的百分比 ^[3]

● 小分子藥物

小分子通常是最公認的疾病藥物平臺，由于其給藥途徑的種類多、穩定性好、劑量受控且成本較低，作為治療劑極具吸引力。但是小分子藥物進展正在放緩，新的篩選技術與合成化學、計算篩選和結構生物學率正在加快新的生物活性分子的發現和設計。

● 抗體藥物

1986年，FDA批準第一個治療性單克隆抗體藥物Orthoclone OKT3上市，拉開了單克隆抗體藥物發展的序幕。如今，生物制藥已走過30余年，隨著單克隆抗體的人源化程度提升，單抗藥物的療效得到了更好的發揮。截至目前，單抗藥物已被批準治療多種疾病，其中就包括多種罕見病。對于癌癥和免疫疾病，抗體通過調節信號傳導途徑，將細胞或蛋白質募集到特定位點，傳遞細胞毒素或中和或調節循環因子來發揮作用。

抗體療法的主要優勢是高特異性，減少了小分子制劑中常見的脫靶毒性的風險，對治療罕見疾病至關重要。目前，已有多種單抗藥物被批準用于治療罕見病。

● 酶替代療法（Enzyme replacement therapy, ERT）

酶替代療法是定期向患者注射一種天然或重組酶，以緩解內源性酶的缺乏或功能障礙。主要用于治療部分溶酶體儲存疾病。成功的ERT應用包括法布雷氏病、戈謝病和亨特綜合征等。

● 基因療法（Gene therapy）

對于可確定致病基因突變的罕見病，基因療法是目前最前沿的治療技術。基因療法是指通過將正常基因導入患者的機體細胞中，以取代突變基因；或產生功能性蛋白，恢復細胞的正常功能，達到治療疾病的目的。

4. 罕見病藥物市場

治療罕見病的藥物也稱為“孤兒藥”。近年來，在一系列優惠政策鼓勵之下，罕見病市場持續升溫，據Frost&Sullivan資料顯示，全球罕見病藥物市場規模將由2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，年復合增長率高達11%。這意味著罕見病領域有著巨大的市場潛力，于是越來越多的跨國藥企紛紛入局罕見病市場，加速收購和擴展罕見病藥物研發管線。美國制藥研究和制造商協會（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America）的數據顯示，2021年有大約791種潛在的罕見病治療藥物正在進行臨床試驗。在所有罕見病臨床藥物中，168種用于治療罕見癌癥，120種用于治療罕見血液腫瘤，192種用于治療遺傳病，56種用于治療神經系統疾病，54種用于治療血液系統疾病，51種用于治療自身免疫性疾病，36種用于治療感染性疾病。

在2021年公布的全球營收TOP10藥企中，包括強生、輝瑞、羅氏在內的幾乎所有企業都在罕見病領域積極布局。除此之外，本身就一直在關注罕見病藥物的武田，全球近40個臨床階段新化合物研發項目中，約50%指定為孤兒藥。

5. 罕見病相關抗體藥物

以下整理了近年來在全球獲批上市的罕見病抗體藥物。

● 布羅索尤單抗（Burosumab）

布羅索尤單抗（Burosumab）是目前唯一被批準解決X連鎖低磷性佝僂病（XLH）潛在病因的藥物，由日本協和發酵麒麟（Kyowa Hakko Kirin）和Ultragenyx Pharmaceutical公司聯合開發。XLH是一組由于遺傳性或獲得性病因導致腎臟排磷增多，引起以低磷血癥為特征的骨骼礦化障礙性罕見病，會對患者造成終身的負擔。Burosumab是以成纖維細胞生長因子23（FGF23）抗原為靶點的一種重組全人源IgG1單克隆抗體，能靶向結合并抑制FGF23的活性，抑制其下游信號通路，增加腎臟重吸收磷以及血清活性維生素D水平，促進腸道對磷酸鹽和鈣的吸收，提高血清磷水平，最終改善骨骼礦化和減少骨骼疾病。

● 薩特利珠單抗（Satralizumab）

2020年6月，羅氏宣布歐盟委員會（EC）已經批準了薩特利珠單抗（Satralizumab）作為單一療法或聯合免疫抑制療法用于治療視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）。NMOSD是一種罕見的、高復發、高致殘的自身免疫性疾病。Satralizumab是一種運用SMARTTM再循環技術開發的人源化IgG2單抗，靶向IL-6受體，可以抑制NMOSD特異性抗體AQP4-IgG的產生及中樞神經系統內外的炎癥反應等。2021年5月8日，Satralizumab正式在中國獲批上市，成為中國首個NMOSD治療藥物。

● 美泊利珠單抗（Mepolizamab）

美泊利珠單抗（Mepolizamab）是全球獲批的首個靶向IL-5的生物療法，由葛蘭素史克（GSK）原研。2021年11月17日， 中國國家藥品監督管理局（NMPA）首次批準美泊利珠單抗注射液在中國上市，獲批適應癥為成人患者的嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）。EGPA是一種罕見的自身免疫性疾病。EGPA的表現是異質性的，由血管炎和/或嗜酸性組織炎癥引起，可導致多器官損傷，包括肺、皮膚、心血管和神經系統，嚴重威脅患者生命。Mepolizamab能選擇性識別并結合IL-5，阻斷其與嗜酸粒細胞表面受體結合，減少嗜酸粒細胞的生長，從而減少嗜酸粒細胞所介導的炎癥和組織損傷，維持健康狀態。

● 達雷妥尤單抗（Daratumumab）

達雷妥尤單抗（Daratumumab）是全球首個且目前唯一獲批治療系統性輕鏈型淀粉樣變患者的創新解決方案。2021年10月獲NMPA批準，與硼替佐米、環磷酰胺和地塞米松聯合用藥治療新診斷的原發性輕鏈型淀粉樣變患者。原發性輕鏈型淀粉樣變是一種罕見且致命的血液病，患者骨髓中的漿細胞會產生異常淀粉樣輕鏈并不斷堆積在重要器官中，最終導致患者器官衰竭甚至死亡。Daratumumab是全球以及國內首個獲批的靶向CD38的全人源單克隆抗體，具有廣譜殺傷活性，能夠靶向結合多發性骨髓瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種機制誘導腫瘤細胞的快速死亡。

● 依庫珠單抗（Eculizumab）

依庫珠單抗（Eculizumab），商品名為Soliris，是一種抑制末端補體C5的重組人源化單克隆抗體，目前臨床上被批準用于治療罕見的血液疾病，包括陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）和非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）。PNH是一種溶血性疾病，其臨床表現為慢性血管內溶血，造血功能衰竭和反復血栓形成。aHUS可通過破壞血管壁和血凝塊對重要器官（主要是腎臟）造成進行性損傷。依庫珠單抗對C5有高度親和力，能夠C5結合并阻礙C5轉化酶對C5的裂解。由于C5轉化酶之后的補體活化過程為各補體活化途經的共同通路，因此，依庫珠單抗可抑制3種途經的補體活化過程及其終末產物生成，阻止細胞溶解。

● 奧法妥木單抗（Ofatumumab）

2021年12月，NMPA批準奧法妥木單抗注射液用于治療成人復發型多發性硬化（RMS），包括臨床孤立綜合征、復發緩解型多發性硬化和活動性繼發進展型多發性硬化。多發性硬化癥（MS）是一種嚴重、終身、進行性、致殘性、罕見的中樞神經系統疾病，主要表現為肌肉無力、疲勞、疼痛、認知障礙和視覺問題，已成為非外傷致殘的主要原因。奧法妥木單抗注射液是一種抗人CD20的全人源免疫球蛋白G1單克隆抗體，能夠靶向CD20分子，通過誘導B細胞溶解達到對于MS的治療作用。

6. 展望

根據《共同富裕下的中國罕見病藥物支付》報告顯示，截至 2022 年 7 月，共計有 180 個以第一批罕見病目錄中疾病為目標適應癥的新藥臨床研究在中國開展，共涉及 36 種罕見病，研究范圍既涵蓋對現有疾病治療手段的升級，也涉及對“全球無藥”治療困境的挑戰。

不難看出，罕見病研究已經步入了一個令人鼓舞的時代，多個在研藥物承載著全球相關罕見病患者對于“有藥可治”的美好期待。相信在不久的將來，罕見病將成為藥企尋求創新突破及迅速崛起的關鍵領域。