1. 什么是CD31？

CD31是是由位于17號染色體長臂末端的75kb基因編碼的跨膜糖蛋白。CD31最早是Newman及其同事于1990年發(fā)表于Science上的一篇報告中提出。該文通過血小板整膜糖蛋白抗體結(jié)合實驗發(fā)現(xiàn)了新的免疫球蛋白超家族細(xì)胞粘附分子(cell adhesion molecule，CAM)成員即是曾經(jīng)確定為CD31的粒一單核細(xì)胞分化抗原^{[1] [2] [3]}。

細(xì)胞粘附分子（CAM）是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的分子。可大致分為五類：鈣粘素（cadherin）、選擇素（selectin）、免疫球蛋白超家族（IgSF）、整合素（integrin）及透明質(zhì)酸粘素（hyaladherin）。免疫球蛋白超家族中的細(xì)胞粘附分子還有各種神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（N-CAM），細(xì)胞問粘附分子（I-CAM）及脈管細(xì)胞粘附分子（V-CAM）等，其中N-CAM和CD31屬于親同性CAM（兩相鄰細(xì)胞表面的同種CAM分子間的相互識別與結(jié)合）；I-CAM和V-CAM屬于親異性CAM（兩相鄰細(xì)胞表面的不同種CAM分子間的相互識別與結(jié)合）。

2. CD31的結(jié)構(gòu)

CD31是分子量為130kDa的跨膜糖蛋白。由于糖基化差異在不同細(xì)胞類型中分子有些許不同。人的CD31蛋白包含三個結(jié)構(gòu)域，分別是胞外結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。其中，胞外結(jié)構(gòu)域由574個氨基酸組成，跨膜結(jié)構(gòu)域包含19個疏水氨基酸，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域包含118個氨基酸。功能區(qū)主要集中在胞外結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)如圖一所示：

圖1 Schematic Diagram of CD31 Protein

3. CD31的共受體

大量研究證實CD31的共受體之一是其本身。親和作用力通常是由CD31分子的第一和第二C2結(jié)構(gòu)域（胞外第一和第二個IgD結(jié)構(gòu)域）介導(dǎo)。另外，整聯(lián)素的IgSF/CAM也可以與CD31結(jié)合，目前已證實的CD31共受體整聯(lián)蛋白是αvβ3（或CD51 / CD61）整聯(lián)蛋白。 盡管整聯(lián)蛋白在T細(xì)胞，NK細(xì)胞，肥大細(xì)胞和內(nèi)皮上表達(dá)，但它作為IgSF配體有點不尋常，因為所有其他ICAM / VCAM受體都是β1，β2或β7整聯(lián)蛋白類型。

4. CD31的功能

CD-31 通常位于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞和kuffer細(xì)胞、粒細(xì)胞、T/NK細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨核細(xì)胞、破骨細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞。在某些腫瘤也發(fā)現(xiàn)CD31的表達(dá)，如上皮樣血管內(nèi)皮瘤、上皮樣肉瘤樣血管內(nèi)皮瘤、其他血管腫瘤、組織細(xì)胞性惡性腫瘤和漿細(xì)胞。在循環(huán)血小板和白細(xì)胞中，CD31主要是通過調(diào)節(jié)其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域磷酸化順序而限制細(xì)胞活化反應(yīng)，通常是作為抑制性受體起作用。 另外，D31也在內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間連接處高度表達(dá)，作為機(jī)械傳感器，白細(xì)胞運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)劑和維持內(nèi)皮細(xì)胞連接完整性起作用。

與CD31相關(guān)的大多數(shù)活性可歸因于嗜同性CD31-CD31相互作用。其中包括白細(xì)胞外滲、骨髓造血和血管發(fā)育。CD31可以促進(jìn)各種白細(xì)胞相關(guān)整聯(lián)蛋白與ICAM/VCAM IgSF成員的結(jié)合，并幫助外周血白細(xì)胞穿過內(nèi)皮屏障。促進(jìn)CAM-IgSF結(jié)合是由于白細(xì)胞CD31-內(nèi)皮細(xì)胞CD31參與后，β1和β2整聯(lián)蛋白活性的普遍上調(diào)引起的。

5. CD31信號傳導(dǎo)

如2.2部分所述，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中存在許多絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基。CD31介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通常是由702位絲氨酸的磷酸化引發(fā)，然后與質(zhì)膜結(jié)合釋放ITIM的686位酪氨酸，進(jìn)而磷酸化Src-家族激酶Lyn。此外，ITIM的663位酪氨酸會繼續(xù)發(fā)生順序磷酸化。一旦ITIM的663位酪氨酸完成磷酸化，CD31會募集Src同源性2結(jié)構(gòu)域蛋白，比如酪氨酸磷酸酶SHP-2。

2010年，F(xiàn)ederica M. Marelli-Berg團(tuán)隊的一項研究揭示了T細(xì)胞中CD31作用機(jī)制。在初始T細(xì)胞中，細(xì)胞表面CD31表達(dá)下調(diào)與穩(wěn)態(tài)增殖有關(guān)，當(dāng)胸腺流出減少時，CD31負(fù)責(zé)維持T細(xì)胞庫中T細(xì)胞含量的穩(wěn)定。而在記憶T細(xì)胞中，CD31調(diào)節(jié)記憶T細(xì)胞的流量，但不影響它們的激活^[7]。

CD31最顯著的特征是在其細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中存在兩個ITIM。這些ITIM在TCR活性后磷酸化，隨后募集蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），例如Src同源性2（SH2），抑制TCR信號傳導(dǎo)。如圖2所示^[8]：

圖2 CD31 Signaling Pathways in T-lymphocytes

6. CD31相關(guān)疾病

CD31可在所有白細(xì)胞中表達(dá)，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突細(xì)胞。CD31復(fù)雜的生物學(xué)功能主要源于其在免疫和血管系統(tǒng)中粘附和信號傳導(dǎo)功能的整合。CD31的異常表達(dá)可引發(fā)多種疾病，例如動脈粥樣硬化、炎癥和血液病等。

6.2 CD31與炎癥

大量研究數(shù)據(jù)表明，在急性腹膜炎、急性肺損傷、心肌缺血再灌注損傷和皮膚炎癥模型中，CD31抗體可阻斷中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的募集。Steren等人報道稱，在抗CD31抗體處理的鼠腸系膜靜脈中，白細(xì)胞位于血管腔面，但不能外滲。其中一些研究也存在分歧，Gza.Rlek等發(fā)現(xiàn)，在鼠的急性胰腺炎模型中，大部分粘附、活化和遷移的白細(xì)胞都伴有氧自由基的釋放，而Murat.Turegun等研究發(fā)現(xiàn)，在獵的心肌缺血再滔注損傷模型中.抗CD31抗體不能顯著抑制中性粒細(xì)胞釋放氧自由基^[11]。

圖3 The Diagram of CD31 and Inflammation

在炎癥反應(yīng)中，白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它使得白細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位并引起組織損傷。CD31特異地定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞腔面?zhèn)鹊臐{膜，參與不同類型白細(xì)胞外滲的最后步驟。因此CD31在炎癥微循環(huán)損傷中有重要作用，但作用機(jī)制尚未弄清楚，還需進(jìn)一步研究^{[12] [13]}。