脆性X染色體綜合征是一種X連鎖智力低下疾病。在X染色體長臂末端有一脆性部位（即細(xì)絲部位），且經(jīng)G帶證實(shí)。其臨床表現(xiàn)為智力低下，以男性患者顯著，并有語言障礙及行為異常，表現(xiàn)語言遲緩、單調(diào)、多言、孤獨(dú)、膽小。男性患者有巨睪特征，少數(shù)患者在青春期前即有大睪丸出現(xiàn)，可伴有過度伸直的指關(guān)節(jié)、大手、大足及皮紋異常。

此癥是造成智障的第二大原因，僅次于唐氏綜合征。唐氏癥有95％并非遺傳所造成，但此癥卻是一種遺傳性疾病。此癥的遺傳模式比較特殊。一般正常女性染色體為XX，男性則為XY，若1個(gè)X染色體異常，女性可以在另一個(gè)正常X染色體保護(hù)下變成隱性，而男性會因?yàn)槿狈ΡＷo(hù)而顯現(xiàn)癥狀，這也就是為何女性攜帶率高，癥狀卻更容易反應(yīng)在男性身上。

最近，研究人員揭示了一個(gè)單核苷酸（DNA的基本構(gòu)建模塊）的改變?nèi)绾慰梢砸l(fā)脆性X綜合征。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Cell Biology）。

脆性X綜合征是由X染色體上稱為FMR1的一個(gè)基因的缺陷引起，該基因在1991年被證明，由于其CGG重復(fù)過度擴(kuò)增，導(dǎo)致不正常的甲基化，因此，無法正常產(chǎn)生FMR－1基因所編碼的蛋白（FMRP）。大約1/230的女性和1/360的男性攜帶一個(gè)所謂的前突變，其中FMR1基因一端的一系列DNA重復(fù)序列比正常序列明顯更長。

正常情況下，FMR1基因很穩(wěn)定的由親代傳給子代。此癥患者的FMR1基因出現(xiàn)三核甘酸CGG重復(fù)擴(kuò)增次數(shù)異常。當(dāng)FMR-1基因CGG數(shù)低于54時(shí)，會穩(wěn)定地遺傳給子代；在55-200之間，則稱之為前突變（pre-mutation），其本身并無癥狀，但由女性傳遞給子女時(shí)，可能會進(jìn)一步擴(kuò)增CGG，達(dá)到全突變（full-mutation），即CGG大于200，甚至數(shù)千次之多，而導(dǎo)致子女罹患此癥。

來自美國葉史瓦大學(xué)Albert Einstein醫(yī)學(xué)院的一組研究人員以前發(fā)現(xiàn)，位于FMR1基因附近、啟動(dòng)DNA復(fù)制的某一位點(diǎn)，在脆性X綜合征患者胚胎干細(xì)胞中是失活的。這種失活可改變FMR1基因在細(xì)胞分裂過程中的復(fù)制方式，這可能會引起一些問題，導(dǎo)致DNA重復(fù)序列在基因內(nèi)擴(kuò)增。

有趣的是，靠近FMR1基因的DNA序列的一個(gè)特定變化——一個(gè)“單核苷酸多態(tài)性”或SNP，與一些前突變攜帶者的重復(fù)擴(kuò)增風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，這個(gè)SNP與脆性X綜合征患者胚胎干細(xì)胞中的不活躍復(fù)制原點(diǎn)重疊。

DNA中的核苷酸包括四個(gè)堿基中的一個(gè)（腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或鳥嘌呤）。研究人員發(fā)現(xiàn)，正常人的胚胎干細(xì)胞在SNP位點(diǎn)上有一個(gè)胸腺嘧啶和一個(gè)活躍的復(fù)制起點(diǎn)。相反，脆性X綜合征患者胚胎干細(xì)胞有一個(gè)胞嘧啶堿基和一個(gè)失活的起點(diǎn)。研究人員還生成了來自攜帶脆性X前突變的母親的胚胎干細(xì)胞。這些細(xì)胞有一個(gè)胸腺嘧啶和一個(gè)正常的復(fù)制模式，因此，沒有表現(xiàn)出隨時(shí)間擴(kuò)大重復(fù)數(shù)的趨勢。

研究結(jié)果表明，當(dāng)FMR1基因從母親傳給孩子時(shí)，以胞嘧啶替代胸腺嘧啶可能會抑制DNA復(fù)制起點(diǎn)，從而增加了的DNA重復(fù)擴(kuò)增的風(fēng)險(xiǎn)，這會導(dǎo)致脆性X綜合征。