疾病相關個體的高通量測序，已經成為研究人類疾病的一種重要工具。然而，由于技術的復雜性和缺乏可用的工具，大多數譜系為基礎的測序研究，都依賴于次優分析的臨時組合。

最近，美國猶他大學、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家們，開發出一種稱為pVAAST的強大工具，將連鎖分析與病例對照研究相結合，幫助研究人員和臨床醫生比以前更快速和更準確地鑒定家庭中的致病突變。

相關研究結果發表在最近的《Nature Biotechnology》雜志。在這篇論文中，研究人員描述了pVAAST（譜系變異注釋、分析和搜索工具）用于識別兩個不同疾病家庭的突變，在一個12歲男孩發現了一個新變異，他是家庭中唯一患上神秘的、危及生命的腸道問題的成員。

本文通訊作者、MD安德森癌癥中心流行病學助理教授、猶他大學人類遺傳學前博士后Chad Huff博士稱：“連鎖分析和病例對照，通常被用來尋找基因突變。將這兩種方法結合起來，可為發現致病的基因變異，提供一種強有力的工具。”

基因組測序的出現，可讓研究人員在個別患者、較大的無關人群、小的和大的家庭基因組中尋找致病突變。在這項研究中，研究人員認為，發現這些變異最強有力的方法是，通過測定具有某種特殊疾病異常高發率的家庭的基因組。本文資深作者、猶他大學人類遺傳學教授Mark Yandell介紹，通過識別家庭成員共有的基因變異，就可以確定引發疾病的基因突變。

Yandell稱：“全基因組序列，一直都是測定一個人的基因組來尋找單個致病基因，這非常的困難。如果你能測定整個家庭成員的基因組序列，就能對疾病相關的序列和變異，提供更完整的信息。”

人類攜帶每個基因的兩個健康副本。但是一個基因中的突變就可導致疾病或其他健康問題。這些突變會隨機發生，并且很少，但是一旦它們發生在一個家庭成員中，往往就會傳遞給后代。

pVAAST旨在搜索家庭的基因組測定序列，以發現家庭成員所共有的突變，從而確定最有可能引發疾病的基因。根據Huff和Yandell介紹，pVAAST的一大優勢是，它能同時搜索多個具有相同疾病的家庭，以發現突變；這減少了發現一個致病變異的時間和精力。例如，如果三個家庭患有同樣的疾病，其中兩個家庭可能具有損壞同一基因的不同突變，而第三個家庭可能具有一個不同的損壞基因。Yandell稱：“pVAAST能夠在一次分析的所有家庭中，判斷出真正的致病突變。”

在相關研究中，Yandell、Huff及其同事，通過開發另一種基因發現工具Phevor（表型驅動變異本體論重排序工具），大大改善了個人和小家庭測序的結果，這種工具把突變可能與疾病相關的概率，與基因功能顯型和信息的數據庫相結合。這樣，將Phevor和pVAAST相結合，就能以高于其它工具的精確度來確定疾病基因。

相同疾病的無關患者的基因組測序，也提高了尋找基因變異的能力，Yandell及其同事開發的另一個軟件工具——VAAST（變異注釋、分析和搜索工具），大大地提高了這種分析的速度和精度。

如果VAAST或pVAAST不能識別最有可能引發疾病的突變，Phevor可以獲取這兩種工具的結果，并將其與患者疾病描述（稱為表型）相結合，以發現最有可能的致病基因。

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Huff稱：“我們希望，通過開發pVAAST，我們以及其他研究人員能夠通過提高家庭基因組測序的統計功效，更快速地識別影響疾病的遺傳變異。”