2013年12月20日，著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》雜志發(fā)布世界上首個(gè)人類(lèi)女性個(gè)人遺傳譜圖。

在這篇題為“Genome Analyses of single human oocytes”的論文中，來(lái)自北京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用單細(xì)胞基因組高通量測(cè)序技術(shù)首次詳細(xì)描繪了人類(lèi)單個(gè)卵子的基因組，并將這種新方法應(yīng)用到人類(lèi)體外輔助生殖中。這項(xiàng)研究的先進(jìn)性在于在卵子被用于胚胎移植之前，研究人員就能夠通過(guò)分析卵子的兩個(gè)極體細(xì)胞推斷獲得卵子本身的全部基因組信息，從而減少?lài)?yán)重先天性遺傳缺陷嬰兒的出生，降低輔助生殖的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，提高人口素質(zhì)，為育齡夫婦和全社會(huì)減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)和社會(huì)撫養(yǎng)負(fù)擔(dān)。

該研究團(tuán)隊(duì)由北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心湯富酬研究組、謝曉亮研究組和北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科喬杰研究組組成。

目前廣泛應(yīng)用在體外受精過(guò)程中的遺傳分析技術(shù)是通過(guò)從胚胎中分離出一個(gè)或幾個(gè)細(xì)胞來(lái)確定胚胎的染色體數(shù)目或篩查特定的基因突變。第三醫(yī)院婦產(chǎn)科主任喬杰認(rèn)為，與全基因組測(cè)序分析方法相比，這些傳統(tǒng)遺傳分析方法得到的遺傳信息量很有限，而且從正在發(fā)育的胚胎中取出一個(gè)細(xì)胞也有可能會(huì)影響胚胎的后續(xù)發(fā)育。

在人類(lèi)卵子的形成過(guò)程中，兩個(gè)包含有基因組拷貝的獨(dú)立結(jié)構(gòu)（極體細(xì)胞）被轉(zhuǎn)移到卵子細(xì)胞的外緣，這兩個(gè)極體細(xì)胞能夠在卵子接受體外受精時(shí)被無(wú)創(chuàng)地分離出來(lái)，并且他們的DNA成分能夠被測(cè)序分析。

然而無(wú)論是分析這些卵子附屬結(jié)構(gòu)（極體細(xì)胞）還是分析單個(gè)胚胎細(xì)胞，醫(yī)生和研究者們都面臨著一個(gè)嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，那就是如何從樣品中獲得足夠多的用于遺傳檢測(cè)的DNA。要想分析一個(gè)單細(xì)胞的基因組，其遺傳物質(zhì)就必須被復(fù)制或者“擴(kuò)增”。但是這個(gè)“擴(kuò)增”過(guò)程是不完美的。基因組中某些區(qū)域可能比其他區(qū)域產(chǎn)生更多的拷貝，同時(shí)復(fù)制也有可能改變?cè)蓟蚪M序列信息。如果要將這種技術(shù)作為一個(gè)臨床篩查和診斷的潛在工具，這兩種錯(cuò)誤都令人擔(dān)憂。

MALBAC單細(xì)胞基因組高通量測(cè)序技術(shù)最早是由著名華人科學(xué)家、哈佛大學(xué)的謝曉亮教授發(fā)明的。“我們必須將犯錯(cuò)的可能性降到最低。”謝曉亮教授說(shuō)。他的實(shí)驗(yàn)小組發(fā)明了一種更均勻地復(fù)制遺傳物質(zhì)的基因組擴(kuò)增方法，然而這種方法在擴(kuò)增過(guò)程中也不可避免地引入了單核苷酸的改變。盡管沒(méi)有一種擴(kuò)增過(guò)程是完美的，但研究人員仍希望謝曉亮的方法或者其他改進(jìn)后的方法能夠推動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域的前進(jìn)。

在這項(xiàng)研究中，通過(guò)對(duì)單個(gè)卵子全基因組進(jìn)行高精度的分析，研究人員成功地對(duì)二倍體的人類(lèi)基因組進(jìn)行分型，確定了卵母細(xì)胞減數(shù)分裂中的同源重組位點(diǎn)，首次建立了人類(lèi)女性的個(gè)人遺傳圖譜，并且對(duì)交叉互換干擾和染色單體干擾等遺傳重組特點(diǎn)進(jìn)行了全面的分析。

研究人員進(jìn)一步探索了該研究成果對(duì)植入前遺傳學(xué)診斷的重要指導(dǎo)意義。通過(guò)對(duì)每個(gè)卵子兩個(gè)極體的基因組進(jìn)行高精度的分析，研究人員能夠準(zhǔn)確地推斷出卵子中基因組的完整性以及攜帶的遺傳性致病基因的情況，從而選擇出一個(gè)正常的，沒(méi)有遺傳缺陷的胚胎用于胚胎移植。

“在人類(lèi)基因組三十億個(gè)堿基中診斷出一個(gè)堿基的遺傳突變，就如同大海撈針，需要很高的擴(kuò)增準(zhǔn)確率和很高的測(cè)序深度”湯富酬研究員說(shuō)，“幸好我們有兩套分開(kāi)的基因組信息，我們就能夠根據(jù)繼承的是哪套遺傳物質(zhì)來(lái)判斷是否遺傳某個(gè)單基因突變”

在這項(xiàng)研究中，遺傳檢測(cè)將告訴每位接受體外受精并且了解自己家族攜帶遺傳缺陷的準(zhǔn)媽媽?zhuān)拿恳粋€(gè)卵子是否攜帶了這個(gè)已知的遺傳缺陷。喬杰教授說(shuō)，那些在體外受精過(guò)程中已經(jīng)失敗了三次以上并且查不出原因的女性也可以參加這項(xiàng)試驗(yàn)。該試驗(yàn)將驗(yàn)證DNA測(cè)序技術(shù)結(jié)合基因組擴(kuò)增技術(shù)能在多高的精度上檢測(cè)出可能導(dǎo)致疾病或者生育問(wèn)題的基因組變化，例如單核苷酸變化以及更大的染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目變化。

“單個(gè)卵母細(xì)胞測(cè)序技術(shù)有一個(gè)局限”，喬杰說(shuō)，“就是只能用于檢測(cè)女方家族的遺傳疾病，因?yàn)樗粰z測(cè)卵子發(fā)育過(guò)程中附屬結(jié)構(gòu)的遺傳物質(zhì)，而非精子的遺傳物質(zhì)。要想檢測(cè)來(lái)自男方的遺傳疾病或新發(fā)突變，需要對(duì)受精后胚胎進(jìn)行檢測(cè)，本研究中對(duì)胚胎也進(jìn)行了初步分析。”

每年約有11,000對(duì)不孕不育夫婦在北醫(yī)三院生殖中心接受體外受精治療。“我們每年會(huì)遇到很多疑難病例，”喬杰說(shuō)，“我們相信通過(guò)我們的努力能夠進(jìn)一步減少遺傳疾病的發(fā)生率，提高正常妊娠率。”

著名癌癥生物學(xué)家和遺傳學(xué)家、美國(guó)Jackson 實(shí)驗(yàn)室總裁、CEO Edison Liu博士評(píng)論說(shuō)：“該項(xiàng)研究成果將對(duì)人類(lèi)生殖史產(chǎn)生里程碑式的影響。”

北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心謝曉亮教授、湯富酬研究員及北京大學(xué)第三醫(yī)院的喬杰教授是該論文的共同通訊作者，研究生侯宇、樊偉和閆麗盈博士是這篇論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金, 北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)前沿技術(shù)專(zhuān)項(xiàng)以及北京大學(xué)985-三期臨床醫(yī)院合作研究專(zhuān)項(xiàng)的支持。

2013年12月出版的《自然》雜志也同步對(duì)這項(xiàng)研究進(jìn)行了報(bào)道。英國(guó)BBS電臺(tái)也對(duì)該項(xiàng)研究成果進(jìn)行了報(bào)道。