在最新一期的《自然》（Nature）雜志上，來自貝勒醫學院、德克薩斯兒童醫院和明尼蘇達大學的研究人員稱，對于某些神經退行性疾病，尤其是脊髓小腦共濟失調1型（spinocerebellar ataxia 1, SCA1）這一破壞性的遺傳疾病，治療方案也許并不一定是極端的“全有或全無”（ all-or-nothing）策略。也許只需要將蛋白減少一點點就能解決問題。

“你只要將ataxin-1蛋白水平降低20%，就可以減輕許多的疾病癥狀，”貝勒醫學院分子與人類遺傳學和兒科學教授、神經學研究所主任、霍華德休斯醫學研究所研究員Huda Zoghbi博士說。

明尼蘇達大學轉化神經科學研究所所長Harry Orr博士說：“也許，降低這一蛋白的水平，你就能減輕疾病病情。”在這篇Nature論文中，Zoghbi實驗室的Juan Botas博士、貝勒醫學院分子與人類遺傳學助理教授Thomas Westbrook博士，以及Orr確定了細胞內一條分子信號通路RAS/MAPK/MSK1，以及輕微調節就可以降低缺陷性ataxin-1水平的元件。ataxin-1蛋白是導致脊髓小腦共濟失調1型患者發病的原因。

當ataxin-1基因發生突變時，外顯子內一段CAG重復序列擴增數倍，突變基因編碼的異常蛋白無法正確折疊，在細胞內累積，最終導致細胞死亡，引發了脊髓小腦性共濟失調1型。與許多的神經退行性疾病一樣，這一過程需要十年的時間。通常個體要到30歲或以上時，才會顯現癥狀。患者表現步態異常，喪失說話能力，以及其他功能障礙，最終死亡。1993年，Zoghbi和Orr合作發現了這一與疾病相關的基因。在過去的20年里他們一直致力于該疾病的研究工作。

完全除去這一蛋白，這一策略行不通。缺失ataxin-1基因的小鼠會產生學習和記憶問題，表明ataxin-1在這些活動中起作用。降低ataxin-1水平并不能治愈這一疾病，但卻能夠顯著延遲發病。

于是，Zoghbi研究小組著手篩查能夠操控以減少ataxin-1水平的基因或基因信號通路。

“Harry和我曾經研究過這一疾病，并且我們擁有動物模型。貝勒醫學院的分子和人類遺傳學教授Botas擁有一種果蠅模型，利用Westbrook博士一種極好的技術，我們可以監控ataxin-1的水平。”

Botas實驗室博士后研究員Ismail Al-Ramahi說，他們開始篩查了可以影響細胞內ataxin-1水平的基因。Al-Ramahi和同事們在果蠅中進行了篩查。Zoghbi實驗室博士后研究員Jeehye Park和同事們則篩查了人類細胞系，研究人員將人類細胞中的篩查焦點放在了激酶上，因為它們容易受到藥物的影響。利用一種稱作RNA沉默的特殊技術，他們靶向了每個已知的人類激酶。同時，Botas和Al-Ramahi在脊髓小腦共濟失調1型果蠅中篩查了激酶基因。當將兩個實驗室的結果進行對比之時，他們發現共有10個基因在受到抑制時，降低了ataxin-1水平以及相關毒性作用。這些基因是細胞內RAS/MAPK/MSKI信號級聯反應的組成部分。

隨后研究人員將側重點放到了這一信號通路中一個稱作為MSK1的蛋白質上，他們發現當脊髓小腦共濟失調1型小鼠中的MSK1水平減少時，ataxin-1水平下降，動物癥狀得到改善。這一最后的實驗證實了降低這一蛋白的水平可以延緩這一疾病。

Zoghbi說：“我們還想尋找更多的信號通路。”如果他們找到更多的信號通路，他們或許就能夠減少毒性。“如果你感覺疼痛，就總是服用醋氨酚，你會有中毒的風險。同樣的，如果你一直服用一種非甾體抗炎藥，在你體內將會產生其他的毒性作用。如果你交替使用兩種藥物，毒性就會少一些。如果我們只在很大程度上抑制一條信號通路，我們會冒上一些中毒的風險。如果我們能找到2或3條信號通路，對每一個都只進行輕微控制，身體的其他部位就不會受到傷害。每個控制一點點，應該可以幫助我們將ataxin-1降低相當的量。”

 “我認為論文的新穎之處在于，結合Huda實驗室的細胞篩查和我們實驗室的果蠅篩查，讓我們提早找到了一無所知的基因的靶標，”Botas說。

這些研究發現不僅對于脊髓小腦性共濟失調1型具有重要意義，它在其他疾病中的潛在應用更加誘人。

Zoghbi 說：“這是一個初步的研究。現在我們知道了它能對ataxin-1起作用，我們可以重訪在諸如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏病和其他神經系統疾病等散發性和遺傳性疾病中，許多因水平異常驅動神經退行性變的蛋白。”

Park說：“有一些疾病的形成需要很長的時間。大多數的阿爾茨海默氏癥在85歲后發病。如果我們能將它延遲到95歲，那也將是非常有幫助的。”

“這正讓我們異常地接近目標，不僅對于脊髓小腦共濟失調1型，我認為它將成為一個路標，指引著大量其他的神經退行性疾病研究工作。它為我們制定了一個美妙的研究策略來達到這一目標，”Orr說。