一個多機構研究小組近期發現了神經退行性疾病的新候選疾病蛋白。來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院生物化學和生物物理學副教授James Shorter博士，St. Jude兒童研究醫院的Paul Taylor博士，以及同事們在《自然》（Nature）雜志上發表文章稱，發現兩個RNA結合蛋白的朊病毒（prion）樣片段發生突變與一種稱作多系統蛋白病（multisystem proteinopathy）的罕見遺傳性退行性疾病有關。這一疾病是家族型肌萎縮側索硬化癥（ALS）的一種病例，可累及肌肉、大腦、運動神經元和骨骼。

“這項研究利用了多種科學方法，為我們提供了強有力的證據證實，與RNA代謝有關的一些蛋白質聚合有可能導致了ALS和相關疾病，”美國國家神經疾病和中風研究所(NINDS)項目主任Amelie Gubitz博士說。

ALS又稱Lou Gehrig病，俗稱“漸凍人”，是一種普遍致命的神經退行性疾病。從前的研究發現，兩個相關RNA結合蛋白，TDP-43和FUS突變會引起某些形式的ALS。研究人員懷疑還有更多的蛋白引起了其他形式的ALS。

包括FUS和TDP-43在內，人體有超過200種RNA結合蛋白，這增加了其他RNA結合蛋白推動ALS病理學的可能性。研究人員設計出以蛋白質序列為基礎的計算機算法來鑒別酵母朊病毒，預測出人類大約有250種蛋白具有特征性的朊病毒樣片段，其中包括一些與神經退行性疾病相關的RNA結合蛋白。這些朊病毒樣片段是某些蛋白質復合物組裝的必要條件。但目前還不清楚人類朊病毒樣片段與疾病之間的相互影響。

利用酵母作為模式生物，共同作者Aaron Gitler對200多個候選人類RNA結合蛋白中的133個進行了調查，預測了新的ALS疾病基因。他們進一步挑出10個具有朊病毒樣片段的候選蛋白，并選擇了兩個候選蛋白TAF15和EWSR1開展深入研究。TAF15和EWSR1均能在試管中聚集，且在酵母中是有毒的。

值得注意的是，他們發現在ALS患者中存在的TAF15和EWSR1突變，并沒有在健康個體中出現。基于這些研究發現，他們提出帶有朊病毒樣片段的RNA結合蛋白有可能廣泛推動了ALS和相關腦疾病病理。

確定十大RNA結合蛋白的特征

Taylor、Gitler、Shorter及其他人繼續確定了具有朊病毒樣片段的十大（top-ten）人類RNA結合蛋白的特征。這篇Nature文章描述了十個候選蛋白其中兩個蛋白，hnRNPA1和hnRNPA2B1，發生了突變引起了家族型ALS。在兩個罹患一種極其罕見遺傳性退行性疾病的家族，以及一名家族性ALS患者中發現了hnRNPA1和hnRNPA2B1的突變。

這兩個蛋白質的突變定位在朊蛋白樣片段內，與蛋白質“粘性”區域相重合，使得這些區域更容易配裝成自組裝纖維。這些蛋白質的正常形式顯示一種組裝成纖維的天然傾向，疾病突變使之加劇。

“突變加速了纖維形成，招募正常的蛋白來形成更多的纖維，”論文的第一作者、Perelman醫學院Emily Scarborough說。這種失調的組裝有可能促成了疾病發生。事實上，這些疾病突變也促進了蛋白質過度聚合形成細胞內的應激顆粒(stress granules)，以及在人類神經推進型疾病動物模型的細胞中形成團塊。

“在環境壓力或其他調控蛋白質組裝的因子自發啟動不受調控的纖維形成后，神經退行性疾病有可能隨之發生，”Scarborough說。

“這篇論文為我們提供了一個極好的例子，了解潛在的純蛋白生物化學可以幫助解釋遺傳突變是如何導致病理和疾病的，”Shorter說。

 “這些研究發現還證實了一個強有力的預測：致病突變使得朊病毒樣片段‘更粘’，更容易凝結成塊，”論文的共同第一作者Zamia Diaz說。

與蛋白質朊病毒樣區域形成纖維相關的疾病，往往表現出“擴散”病狀，細胞變性通過包涵體以大腦一個中心位點為起始，擴散至鄰近組織。盡管新研究并未直接解析這一點，研究結果表明自構模板（self-templating）蛋白在細胞之間傳播，可能有助于病理擴散，這是這些疾病的特征。

“必須考慮將帶有朊蛋白樣結構域的相關蛋白作為候選者，它們或許在肌肉、大腦、運動神經元和骨骼中啟動并傳播了相似的病理，”Shorter說。