來(lái)自美國(guó)能源部勞倫斯伯克力國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出一種化合物，能夠在小鼠中抑制亨廷頓氏舞蹈病的癥狀，從而為治療這一破壞性疾病帶來(lái)了新希望。這一研究成果發(fā)表在11月1日的《Cell Reports》雜志上。

該化合物是一種靶向細(xì)胞“發(fā)電廠”——線粒體的合成抗氧化劑。線粒體氧化損傷與包括阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和亨廷頓氏舞蹈病在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

科學(xué)家們將這一稱作XJB-5-131的合成抗氧化劑給予了攜帶引發(fā)亨廷頓氏舞蹈病遺傳突變的小鼠。該化合物改善了線粒體的功能，提高了神經(jīng)元存活。在其他的益處中，它還抑制了體重喪失，終止了運(yùn)動(dòng)能力下降。簡(jiǎn)言之，亨廷頓病小鼠的外表和行為非常像正常的小鼠。

根據(jù)他們的研究結(jié)果，科學(xué)家們認(rèn)為XJB-5-131是一種很有前景的治療化合物，作為治療神經(jīng)退行性疾病的一條途徑值得開(kāi)展更深入的研究。

“這一化合物非常的成功。盡管還需要更多的研究，但它具有真正的潛力影響神經(jīng)退行性疾病的治療，”伯克力實(shí)驗(yàn)室生命科學(xué)部Cynthia McMurray。她與伯克利實(shí)驗(yàn)室的其他研究人員包括Zhiyin Xun和來(lái)自匹茲堡大學(xué)的科學(xué)家們共同完成了這一研究。

亨廷頓氏舞蹈病是一種大腦某些區(qū)域的神經(jīng)元日益衰弱的遺傳疾病。通常在中年顯現(xiàn)疾病癥狀，包括肌肉協(xié)調(diào)能力喪失以及認(rèn)知能力下降。該疾病無(wú)法醫(yī)治。當(dāng)前，醫(yī)生只能給予患者抗抑郁藥或減輕運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)喪失的化合物，兩者均無(wú)法延緩疾病的進(jìn)程。

另一道有趣的防線就是通過(guò)治療保護(hù)線粒體免受包含氧的化學(xué)活性分子損害。這些分子被稱之為活性氧簇，可對(duì)線粒體造成氧化損傷，破壞它們的功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

然而保護(hù)線粒體免受活性氧簇?fù)p傷并非易事。這是因?yàn)榫€粒體不僅是這些分子的主要靶標(biāo)，也是它們的主要來(lái)源。換句話說(shuō)，線粒體生成了損害自身的東西。

研究人員曾經(jīng)研究能否通過(guò)膳食補(bǔ)充如維生素E和輔酶Q等天然抗氧化劑來(lái)減輕活性氧簇對(duì)于線粒體的有害效應(yīng)。天然抗氧化劑并不靶向機(jī)體特異的組織，在人體臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)它們只產(chǎn)生一些邊際效益。

這些暗淡無(wú)光的研究結(jié)果推動(dòng)科學(xué)家們轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)特異性靶向線粒體的合成抗氧化劑。幾年前，匹茲堡大學(xué)的化學(xué)家Peter Wipf合成了一種稱作XJB-5-131的抗氧化劑瞄準(zhǔn)細(xì)菌膜，其與線粒體膜非常相似。他還發(fā)現(xiàn)這種化合物顯著提高了細(xì)胞生存。但對(duì)于其對(duì)抗神經(jīng)退行性疾病的效應(yīng)卻不清楚。

數(shù)年前，Cynthia McMurray實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始探索途徑研究引起亨廷頓氏病一種遺傳突變。他們開(kāi)發(fā)了一種代謝這種突變的小鼠模型，使得科學(xué)家們能夠評(píng)估疾病對(duì)小鼠的影響機(jī)制。此外，Zhiyin Xun學(xué)習(xí)了如何從小鼠大腦分離出神經(jīng)末梢（nerve terminal）和線粒體，使得科學(xué)家們能夠研究線粒體在疾病中的作用。

科學(xué)家們第一次給亨廷頓氏病小鼠注入XJB-5-131，測(cè)試了小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。在一次實(shí)驗(yàn)中，小鼠被放置在一個(gè)旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)棒儀（rotarod）上，迫使它們像伐木工人在伐木滾動(dòng)競(jìng)賽上那樣維持平衡。未接受治療的亨廷頓氏病小鼠隨著衰老表現(xiàn)逐漸惡化。XJB治療的亨廷頓氏病小鼠則與同一時(shí)期的正常小鼠一樣的行為表現(xiàn)。

在另一項(xiàng)測(cè)試中，將小鼠掛在一根棒上30秒進(jìn)行握力測(cè)試。幾乎所有未接受治療的亨廷頓氏病小鼠均測(cè)試失敗，85%的XJB治療小鼠通過(guò)了測(cè)試。治療還終止了亨廷頓氏病小鼠的體重喪失，這是該疾病的另一個(gè)標(biāo)志。

“我們看到了全面的改善。差異是驚人的。XJB防止了體重喪失以及運(yùn)動(dòng)能力下降，”McMurray說(shuō)。

接下來(lái)，研究人員從亨廷頓氏病小鼠處分離出神經(jīng)元，在存在XJB-5-131的條件下培養(yǎng)這些細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)相比未處理的神經(jīng)元培養(yǎng)物，XJB-5-131顯著改善了神經(jīng)元培養(yǎng)物的生存。

Zhiyin Xun和同事們還研究了該化合物對(duì)于小鼠線粒體DNA的影響。他們發(fā)現(xiàn)XJB-5-131顯著減少了DNA損傷，這是氧化損傷的一個(gè)標(biāo)志。他們還記錄了線粒體DNA拷貝數(shù)，在疾病小鼠中其數(shù)量大幅度下降。而在XJB治療小鼠中這一數(shù)值恢復(fù)至正常。

此外，Zhiyin Xun還從亨廷頓氏病小鼠的紋狀體和大腦皮質(zhì)（受亨廷頓氏病影響的兩個(gè)大腦部位）處分離出神經(jīng)末梢。她發(fā)現(xiàn)XJB-5-131顯著改善了這些神經(jīng)末梢中的線粒體對(duì)壓力產(chǎn)生反應(yīng)的能力。

她還將線粒體暴露于誘導(dǎo)活性氧簇形成的一種化學(xué)物質(zhì)下。正如所料，它損害了線粒體的功能。但是當(dāng)一并給予該化學(xué)物質(zhì)和XJB-5-131時(shí)，線粒體功能恢復(fù)。

Zhiyin Xun現(xiàn)正致力確定化合物將線粒體從氧化損傷中救出的確切機(jī)制。科學(xué)家們也希望測(cè)試幾種有前景的衍生物的效應(yīng)。他們認(rèn)為臨床試驗(yàn)或許就在他們初步取得成功的不遠(yuǎn)處。

“亨廷頓氏病是一種令人絕望的疾病，因此我們非常渴望能夠幫助找到可終止疾病進(jìn)程的治療，”McMurray說(shuō)。