哈佛醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)能源供給的細(xì)胞器線粒體如果長(zhǎng)度發(fā)生異常，會(huì)引發(fā)阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性疾病。而最適線粒體長(zhǎng)度是避免阿爾茨海默癥等tau蛋白相關(guān)疾病所必須的。文章發(fā)表在八月二十三日的Neuron雜志上。

“許多研究者都對(duì)線粒體在阿爾茨海默癥等tau蛋白相關(guān)疾病中的作用都很感興趣，但還不了解它們之間的因果關(guān)系，”文章第一作者，麻省總醫(yī)院的博后Brian DuBoff說(shuō)。

“深入了解線粒體功能與阿爾茨海默癥的關(guān)系，可能引導(dǎo)我們將來(lái)開(kāi)發(fā)更多的靶向性治療藥物，”文章的資深作者，HMS病理學(xué)教授說(shuō)。

tau蛋白主要出現(xiàn)在神經(jīng)元中，這種蛋白發(fā)生故障，會(huì)引起tau蛋白相關(guān)疾病。tau蛋白能與細(xì)胞中的微管結(jié)合，這一過(guò)程被稱為穩(wěn)定化。微管需要這一結(jié)合來(lái)維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)、協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)分子等細(xì)胞內(nèi)過(guò)程。tau蛋白的缺陷多半是由于蛋白合成過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題造成的，它會(huì)在神經(jīng)原纖維纏結(jié)中累積，而這也是阿爾茨海默癥中的主要標(biāo)志之一。

在本研究中，DuBoff在tau蛋白缺陷型果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，這些大腦細(xì)胞中的線粒體比普通果蠅的線粒體更長(zhǎng)。而且這種線粒體拉長(zhǎng)現(xiàn)象，對(duì)線粒體的功能是不利的。

“通常線粒體會(huì)一分為二，也會(huì)合二為一，這是保證線粒體健康和穩(wěn)定的關(guān)鍵過(guò)程，”DuBoff說(shuō)?！熬€粒體的這種動(dòng)態(tài)在幾乎在所有細(xì)胞中持續(xù)發(fā)生。干擾這一過(guò)程會(huì)造成細(xì)胞死亡和大腦神經(jīng)細(xì)胞損失，從而導(dǎo)致失憶、理解和協(xié)調(diào)困難等大腦功能喪失。”缺陷型tau蛋白的出現(xiàn)會(huì)干擾線粒體功能并導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。

為了進(jìn)一步觀察缺陷型tau蛋白對(duì)線粒體動(dòng)態(tài)的影響，研究人員在表達(dá)人tau蛋白的果蠅中對(duì)兩類基因進(jìn)行了修飾，一類基因控制線粒體分裂而另一類基因引導(dǎo)線粒體融合。當(dāng)使線粒體伸長(zhǎng)（或融合）的基因表達(dá)增加時(shí)，果蠅的神經(jīng)退行性疾病發(fā)生惡化，果蠅更加虛弱。相反，當(dāng)使線粒體分裂的基因表達(dá)增加時(shí)，情況發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，果蠅的病情得到改善。

該研究顯示除了tau蛋白以外，還有兩種關(guān)鍵蛋白會(huì)影響神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程。即幫助線粒體分裂的DRP1蛋白，和維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和活動(dòng)的肌動(dòng)蛋白actin。此前，Feany實(shí)驗(yàn)室的研究顯示，缺陷型tau蛋白會(huì)阻礙肌動(dòng)蛋白的活性。研究人員將這些信息結(jié)合在一起，得到了這三種蛋白之間的關(guān)系。DRP1和肌動(dòng)蛋白是相互依賴的，DRP1與線粒體結(jié)合需要肌動(dòng)蛋白的調(diào)控，來(lái)保證線粒體的正常動(dòng)態(tài)。但缺陷型tau蛋白的出現(xiàn)阻礙了這一關(guān)系，使DRP1無(wú)法維持線粒體動(dòng)態(tài)，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。

“我們了解這一過(guò)程的起始，我們也知道最終的結(jié)果是發(fā)生神經(jīng)退行性疾病，而這項(xiàng)研究為我們展現(xiàn)了過(guò)程中途的重要事件，”Feany說(shuō)?！安贿^(guò)我們還需要進(jìn)一步研究來(lái)填補(bǔ)整個(gè)過(guò)程的空白階段，了解DRP1及其功能?！?/SPAN>

 “許多研究都開(kāi)始于正常生物學(xué)過(guò)程，隨后再去探尋故障發(fā)生的機(jī)制，”DuBoff說(shuō)。“而我們恰好相反，我們的研究開(kāi)始于疾病模型，在其中發(fā)現(xiàn)了DRP1和線粒體功能故障的現(xiàn)象，然后再尋根溯源尋求這背后的基礎(chǔ)生物學(xué)調(diào)控?！?/SPAN>