從根本上說，糖尿病是一種細胞應激造成的疾病，這包括微觀的細胞應激引發炎癥并使胰臟喪失胰島素生產能力，以及由血糖調控激素的缺失引起的系統性應激。

加州大學舊金山分校UCSF的研究人員發現了在糖尿病初始階段放大這種應激的關鍵分子，硫氧還蛋白相互作用蛋白TXNIP（thioredoxin-interacting protein）。他們發現，TXNIP蛋白是胰島素中炎癥過程的核心分子，這種炎癥會導致人體胰臟中胰島素生產細胞的死亡。文章發表在Cell Metabolism雜志上。

“這種分子的作用非常重要，它會使應激情況惡化，”文章的資深作者，加州大學舊金山分校的醫學副教授Feroz Papa博士說。

這項研究為糖尿病藥物研發提供了新途徑，通過靶標TXNIP并關閉其活性，能預防或停止糖尿病中被TXNIP放大的免疫過程。該領域的研究者們相信這一方式將有望使糖尿病早期患者受益。

糖尿病早期時期常被稱為“蜜月”期。臨床研究顯示，調整飲食及一些其他手段可以延長一些患者的蜜月期，還有預防糖尿病的作用。而Papa的首要目標是找到無限延長蜜月期的途徑。

糖尿病與Beta細胞損失

beta細胞是生產激素的特化細胞，也是糖尿病的核心。beta細胞位于人類胰臟中，負責生產胰島素幫助人體調節血糖。這些beta細胞就像是生產胰島素的小型生物工廠。一個beta細胞每分鐘能生產一百萬個胰島素分子。這意味著一個正常胰臟中約十億beta細胞每年生產的胰島素分子比世界上所有海灘和沙漠中的沙粒還要多。

胰島素是一個微妙平衡的重要部分，如果缺少beta細胞胰臟就不能生產足夠的胰島素，機體也就不能維持適當的血糖平衡。而這一切正是在糖尿病中發生的情形。

細胞應激

Papa及其同事近年發現細胞中內質網ER應激是破壞beta細胞引發糖尿病的罪魁禍首。所有細胞都具有內質網結構，而且折疊狀的內質網在顯微鏡下很容易發現。內質網在人體所有細胞中扮演著至關重要的角色，它幫助細胞內合成的蛋白進行加工和折疊。而在beta細胞中，內質網對于細胞分泌胰島素的特殊功能至關重要。

如果把beta細胞看做一個小工廠，那么內質網就是它的發貨倉庫，在這里終產物被包裝并附上運送標簽，隨后被送往最終目的地。健康的內質網是一個運轉良好的倉庫，細胞產物被有效加工、包裝并運送。而當應激發生時，內質網就成了一個混亂的倉庫，未包裝的貨物堆得到處都是，這種情況持續的越長就越嚴重。機體對于這個問題的解決方式很極端，關閉倉庫將工廠整個燒毀。

生物學的描述是，細胞在內質網中開始了 “未折疊蛋白反應”，這一反應通過白介素IL-1激活炎癥反應，并最終導致beta細胞發生凋亡。這對于人體來說并不算一個嚴重的事件，因為胰臟中有超過十億的beta細胞，大多數人都可以承受少量的beta細胞損失。問題在于，對于糖尿病人來說，體內被燒毀的貨倉實在太多了。

“人體胰臟中beta細胞的儲備并不多，如果細胞開始死亡，那么剩下的細胞就得更賣力工作，”Papa說。如果超過了某個臨界點，平衡被打破，就會導致糖尿病。

發現TXNIP的作用

自從發現了糖尿病發展中炎癥過程的重要性，一些制藥公司已經開始進行臨床試驗，測試靶標IL-1蛋白的新藥物。TXNIP蛋白這一核心分子此前并未受到足夠重視，UCSF的研究團隊在文章中提出TXNIP也是糖尿病治療的潛在靶點。TXNIP參與了內質網破壞性應激過程的起始、未折疊蛋白反應、炎癥和細胞死亡。

研究顯示，在上述過程的起始階段IRE1誘導TXNIP，直接導致IL-1生產和炎癥。而去除TXNIP能保護細胞免于死亡。實際上，缺乏這一蛋白的小鼠與糖尿病易感小鼠產生的后代完全對糖尿病免疫，這是因為小鼠體內生產胰島素的beta細胞存活了下來。

研究人員指出，這說明抑制患者體內的TXNIP可以保護beta細胞并延緩糖尿病的發生，利用這一發現研發糖尿病新藥物并進行臨床試驗是很有必要的。