來自麻省理工學(xué)院的一項新研究提供了關(guān)于炎癥進展至癌癥過程中發(fā)生的化學(xué)和遺傳改變的綜合視圖。

肝癌、結(jié)腸癌或胃癌最大的風(fēng)險因子之一就是這些器官的慢性炎癥，通常是由于病毒或細菌感染引起。麻省理工學(xué)院的一項新研究提供了關(guān)于這樣的感染如何刺激組織發(fā)生癌變的最廣泛的認識。相關(guān)論文在線發(fā)布在6月11日的《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上。

在這篇文章中，研究人員在肝螺桿菌(Helicobacter hepaticus )感染的小鼠中追蹤了肝臟和結(jié)腸的各種遺傳和化學(xué)改變。肝螺桿菌是與能夠引起人類胃潰瘍和癌癥的幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）相似的細菌。

研究結(jié)果可能幫助研究人員開發(fā)出新的途徑預(yù)測慢性炎癥的健康后果，設(shè)計出藥物來終止這種炎癥。

麻省理工學(xué)院生物工程學(xué)教授Peter Dedon 說：“如果你了解其機制，那么你就可以設(shè)計出干預(yù)策略。例如，如果我們開發(fā)出途徑來阻止或是阻斷慢性炎癥的毒性作用？”

Dedon是論文的四位資深作者之一，此外還包括生物工程學(xué)與化學(xué)系教授Steven Tannenbaum；比較醫(yī)學(xué)系主任和生物工程學(xué)教授James Fox；生物工程學(xué)和化學(xué)系教授James Fox。主要作者是麻省理工學(xué)院前博士后、現(xiàn)任職德國康斯坦茨大學(xué)的Aswin Mangerich。

過猶不及

在過去的30年里，Tannenbaum領(lǐng)導(dǎo)麻省理工學(xué)院的研究人員致力于研究慢性炎癥與癌癥之間的聯(lián)系。炎癥是機體對于任何一種感染或傷害的正常反應(yīng)，然而當它持續(xù)時間太久時，組織就會受到損害。

當人體的免疫系統(tǒng)檢測到病原體或細胞損傷時，它會刺激巨噬細胞和中性粒細胞涌入。這些細胞的職責是吞噬細菌、死細胞以及死細胞或受損細胞釋放的蛋白質(zhì)、核苷酸和其他分子等碎片。作為這一進程的一部分，細胞生成了高活性的化學(xué)物質(zhì)幫助降解細菌。

“在這一過程中，細胞吞噬細菌，并將這些活性化合物傾倒給它們，化學(xué)物質(zhì)也由此彌散到組織中，導(dǎo)致問題出現(xiàn)，”Dedon說。

如果長時間持續(xù)，炎癥會最終導(dǎo)致癌癥。近期發(fā)布在《柳葉刀》（The Lancet）雜志上的一項研究發(fā)現(xiàn)炎癥造成了全球大約16%的新癌癥病例。

廣泛的損害

在麻省理工學(xué)院的新研究中，研究人員分析了感染肝螺桿菌的小鼠，肝螺桿菌可引起小鼠形成與人類炎性腸病相似的疾病。在20周里，小鼠形成了肝臟和結(jié)腸慢性感染，其中一些小鼠形成了結(jié)腸癌。

在整個20周的時期內(nèi)，研究人員檢測了十幾種對DNA、RNA和蛋白質(zhì)的不同類型的損傷。他們還檢測了組織損傷，測量了隨著感染的進程哪些基因被開啟和關(guān)閉。其中一個關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是肝臟和結(jié)腸對于感染做出了不同的反應(yīng)。

在結(jié)腸中，中性粒細胞分泌了次氯酸（也存在于家用漂白劑中），次氯酸可將氯原子添加到蛋白質(zhì)、DNA和RNA上對它們造成顯著的損害。次氯酸的目的是為了殺死細菌，但它也同時漏到了周圍的組織中，損害了結(jié)腸上皮細胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)DNA和RNA中一種氯損害產(chǎn)物氯胞嘧啶（chlorocytosine）與炎癥的嚴重程度相關(guān)，這使得他們能夠預(yù)測具有結(jié)腸、肝臟或胃感染的患者慢性炎癥的風(fēng)險。Tannenbaum最近在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了另一種氯損害產(chǎn)物：與炎癥相關(guān)的氯酪氨酸（chlorotyrosine)。盡管這些結(jié)果表明了中性粒細胞在炎癥和癌癥中的重要作用，“我們還不知道是否能夠根據(jù)這些受損分子預(yù)測癌癥的風(fēng)險，”Dedon說。

研究人員發(fā)現(xiàn)了存在于結(jié)腸和肝臟之間的另一個不同之處就是在肝臟中DNA修復(fù)系統(tǒng)更活躍，而在結(jié)腸中則不太活躍，即便兩種組織正遭受相同的DNA損傷。“有可能在我們的結(jié)腸存在雙重災(zāi)禍。在細菌抑制DNA修復(fù)的同時，由于對細菌的免疫反應(yīng)造成了組織中所有這種DNA損傷的發(fā)生，”Dedon說。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了在小鼠和人類中幾種從前未知的DNA損傷類型，其中一種涉及DNA組成元件鳥嘌呤的氧化導(dǎo)致了兩種新產(chǎn)物spiroiminodihydantoin 和 guanidinohydanotoin。

在未來的研究中，麻省理工學(xué)院的研究小組計劃更詳細地調(diào)查癌癥的形成機制，包括了解某些細胞中某些類型的DNA損傷會增高，而另一些則不會的原因。