癌癥研究人員知道不同的腫瘤類(lèi)型只會(huì)擴(kuò)散到特異的、偏好的器官已超過(guò)一個(gè)世紀(jì)。然而直到現(xiàn)在沒(méi)有人能夠確定器官特異性轉(zhuǎn)移這一所謂1889年提出著名的種子和土壤（seed and soil）理論的具體機(jī)制。

近日來(lái)自康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院、紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心的研究人員和他們的合作者組成的一個(gè)研究小組獲得的一些新細(xì)節(jié)有可能幫助闡明這一假說(shuō)，他們提出了一種調(diào)控癌癥轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，提供了新的診斷和治療潛力。

研究結(jié)果在線發(fā)表在近期的《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上，揭示了黑色素瘤細(xì)胞如何釋放小的“胞外體”（ exosome）囊泡（vesicle）（像“泡泡”樣的微粒子充滿了大量不同的分子例如蛋白質(zhì)和核酸）遷移至骨、肝臟、肺和腦的機(jī)制。這一細(xì)胞物質(zhì)與器官融合到一起，建立了一個(gè)適宜腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的環(huán)境。

研究人員說(shuō)這些危險(xiǎn)的癌癥胞外體具有多種效應(yīng)，例如觸發(fā)炎癥、促進(jìn)血管滲漏和“教育”骨髓祖細(xì)胞參與很快到來(lái)的轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)事件。

研究人員說(shuō)這些胞外體在血液中循環(huán)（因此很容易測(cè)量以及獲得）有可能為癌癥診斷、預(yù)后和治療提供優(yōu)勢(shì)。

“胞外體的圖譜可用于許多方面——幫助早期檢測(cè)癌癥，預(yù)測(cè)患者腫瘤的侵襲性和對(duì)化療或其他治療的反應(yīng)性，以及在常規(guī)方法之前了解癌癥復(fù)發(fā)或擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，”David C. Lyden博士說(shuō)。Lyden現(xiàn)為紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心兒科神經(jīng)腫瘤學(xué)家、康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)和細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)副教授、兒科心臟病學(xué)副教授。

康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授、紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心副主治醫(yī)生Jacqueline F. Bromberg 博士說(shuō)：“我們相信每種腫瘤類(lèi)型都有其自己的胞外體蛋白圖譜代表著不同的腫瘤亞型。這些胞外體蛋白將用于預(yù)測(cè)哪些患者，包括初次確診數(shù)十年后發(fā)病的人，未來(lái)將有可能具有轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

Lyden博士和Bromberg博士是該文章的共同資深作者。

這項(xiàng)研究的主要作者、康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)系分子生物學(xué)講師Hector Peinado博士說(shuō)新研究表明有效的癌癥治療必須是多層次的。“如果，在未來(lái)，我們能夠找到一種途徑控制骨髓細(xì)胞的‘教育’，以及癌癥患者中腫瘤胞外體的釋放和含量，我們就能夠遏制和減少癌癥的擴(kuò)散，提高患者的生命和生存質(zhì)量。”

不只是垃圾袋

Lyden博士和同事們長(zhǎng)期致力解碼生成“預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境”（ pre-metastatic niche）的生物化學(xué)過(guò)程。“預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境”這一在遠(yuǎn)端器官中的位點(diǎn)預(yù)備為從原發(fā)腫瘤擴(kuò)散的細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)中心。他們首先確定了骨髓源性細(xì)胞（BMDCs）對(duì)于這一微環(huán)境的形成至關(guān)重要。在這一研究中，他們?cè)噲D了解促使BMDCs在這一微環(huán)境中發(fā)揮功能的信號(hào)。他們觀察了胞外體，這種由所有細(xì)胞分泌的微泡結(jié)構(gòu)長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為僅僅是細(xì)胞的垃圾袋用于傾倒使用過(guò)的蛋白質(zhì)。然而近期，有研究發(fā)現(xiàn)胞外體包含RNA，包括癌細(xì)胞中的核酸。由于其明顯的診斷潛力，研究人員對(duì)于胞外體的興趣不斷增長(zhǎng)。

研究人員們有興趣向知道黑色素瘤出芽釋放的胞外體是否真的參與了癌癥過(guò)程，他們發(fā)現(xiàn)確實(shí)如此，且在很大程度上。

“從原發(fā)腫瘤釋放出來(lái)，來(lái)自黑色素瘤的胞外體與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移器官和淋巴結(jié)的細(xì)胞融合到一起，調(diào)控血管滲漏和炎癥，從而促進(jìn)形成預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成增進(jìn)未來(lái)的轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)，”Lyden博士說(shuō)。

根據(jù)Peinado所說(shuō)，一些胞外體蛋白通過(guò)胞外體傳遞至BMDCs，在那里它們能夠重編程或“教育” BMDCs參與轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)事件。“我們發(fā)現(xiàn)由高度轉(zhuǎn)移性腫瘤生成的一種稱(chēng)為MET的癌蛋白被包裝到了預(yù)轉(zhuǎn)移胞外體中。這些腫瘤胞外體循環(huán)、融合并傳遞它們的信息，包括MET癌蛋白，到諸如骨髓細(xì)胞之類(lèi)的大量細(xì)胞處轉(zhuǎn)而助長(zhǎng)促轉(zhuǎn)移表型。

他們還發(fā)現(xiàn)胞外體對(duì)于BMDCs的教育效應(yīng)是持久的，而這或可解釋休眠數(shù)十年的腫瘤是如何突然形成轉(zhuǎn)移性疾病的。Bromberg博士說(shuō)：“這些研究結(jié)果是至關(guān)重要的，因?yàn)橹鼐幊痰墓撬枋羌膊?fù)發(fā)的關(guān)鍵，甚至有可能推動(dòng)未來(lái)形成第二腫瘤。”

檢測(cè)人類(lèi)血液樣本，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了在四期患者中胞外體蛋白（包括MET）的一個(gè)獨(dú)特標(biāo)記，在無(wú)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的血液胞外體中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤。

他們說(shuō)這一蛋白質(zhì)標(biāo)記有可能用于預(yù)測(cè)哪些疾病III期及有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者隨后將進(jìn)而形成遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移性疾病。Lyden 博士說(shuō)：“對(duì)這些高風(fēng)險(xiǎn)患者及早著手治療可以防止疾病進(jìn)展。我們的結(jié)果表明MET癌蛋白表達(dá)可以在一個(gè)簡(jiǎn)單的血液測(cè)試中輕易地分析出來(lái)，用作黑色素瘤患者轉(zhuǎn)移疾病的一個(gè)新標(biāo)記。”

研究人員隨后還發(fā)現(xiàn)了兩條減少胞外體誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的途徑。一條途徑使靶向負(fù)責(zé)生成胞外體的Rab27a蛋白，另一條是利用來(lái)自很少轉(zhuǎn)移的黑色素瘤細(xì)胞生成的胞外體來(lái)主動(dòng)教育BMDCs。

Lyden 博士說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)少或無(wú)轉(zhuǎn)移性的胞外體蛋白有可能能夠教育骨髓細(xì)胞避免參與轉(zhuǎn)移過(guò)程。我們現(xiàn)在正努力確定哪些特異的胞外體蛋白質(zhì)有可能負(fù)責(zé)防止轉(zhuǎn)移性參與。”

“這一概念有可能在某一天被應(yīng)用到臨床，非轉(zhuǎn)移性胞外體蛋白或可幫助防止腫瘤生長(zhǎng)加速和轉(zhuǎn)移性疾病，使癌癥患者能夠生存地更久一些，”他說(shuō)。