隨著全基因組測序成本不斷下降，外顯子組測序將有可能很快銷聲匿跡。Janelle Weaver報道了一些研究人員認為外顯子組測序末日來臨的原因。

當15年前Peter Robinson分析他的第一條DNA序列時，整個過程耗費了大約一周的時間，他用鉛筆和紙完成了最后的分析步驟。現在在德國柏林的醫學遺傳學與人類遺傳學研究所，Robinson擁有了不止一臺，而是兩臺新一代測序儀，這使得他可以在短短數天時間內分析幾百萬條序列。“在大約兩年的時間里我們一直在利用這一技術，我們現在看到它的先進性已不復存在。”

自2005年起，新一代測序儀得到廣泛的使用，這使得科學家們只需花費不到1萬美元就可完成對個體的全基因組測序。盡管測序費用顯著下降，對于大多數應用而言這一過程費用仍昂貴得讓人望而卻步。因此，許多的科學家選擇只對外顯子組——基因組中的蛋白質編碼區域測序。因為外顯子組只占人類基因組的大約1%，因此成本只需2500美元。

外顯子組測序是一種尋找罕見孟德爾疾病潛在等位基因的有效策略，因為大多數這些等位基因都導致了蛋白質編碼序列破壞，大部分罕見的、改變蛋白質的變異都被預測損害或是影響了蛋白質功能。“采集就我們目前所知的、所有這些編碼蛋白質的外顯子，在我們的基因組中遺傳性疾病最重要的片段，”Robinson說。

盡管也可將外顯子測序應用于復雜的常見病，因為在這些疾病中存在更多的遺傳異質性，有可能需要更大的樣本量。并且，這一技術只能確定影響疾病風險的變異，了解這些等位基因的累積風險所需要展開的分析將非常的復雜。“在基因組中，一種變異有可能會被其他199種變異改變，我們確實不知道如何將它們累加起來。因此要獲得一些具臨床使用價值的東西還有大量的工作需要開展。

變革醫療

采用外顯子組測序，科學家們發現了與從肌萎縮性脊髓側索硬化癥到智力障礙等大量遺傳疾病相關的新突變，以及諸如癌癥等疾病的體細胞突變。美國克萊格•凡特研究所率先對個體開展了首次外顯子組分析，研究結果發布在2008年的《公共科學圖書館—遺傳學》（PLoS Genetics）雜志上。在第二年發布于《自然》（Nature）雜志上的另一項研究中，科學家們證實僅通過對4個無親緣關系的個體進行外顯子組測序，有可能鑒別出一種稱為弗里曼-謝爾登綜合癥（Freeman-Sheldon syndrom）的罕見、顯性遺傳性疾病的候選基因。

去年，澳大利亞昆士蘭醫學研究所的腫瘤基因組學家Nicholas Hayward在《自然遺傳學》（Nature Genetics）雜志上報告發現了兩個基因的頻繁體細胞突變與轉移性黑色素瘤相關。在對8個黑色素瘤外顯子組測序后，他的研究小組發現近四分之一的黑色素瘤細胞系在MAP3K5或MAP3K9的蛋白質編碼區域存在突變。Hayward 說：“此前并不知道這些激酶在黑色素瘤中存在高頻率突變。這實際上向我們表明了一條從前在黑色素瘤中被低估的信號通路。”

下接：外顯子組測序最后的日子（下）