自2006年日本京都大學(xué)的山中伸彌第一次成功地將小鼠皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化生成誘導(dǎo)多能干(iPS)細(xì)胞至今，對(duì)于從事iPS研究的科研工作者而言五年時(shí)光恍若眨眼一晃而過(guò)，在這一過(guò)程中科學(xué)家們一直致力于將成體細(xì)胞編程的理念付諸到推動(dòng)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的改革中。 

由于與人類(lèi)胚胎干細(xì)胞相似，人們理所當(dāng)然地將iPS細(xì)胞視為可用于疾病治療，疾病模型及藥物篩選的最有潛力的資源。此外，iPS細(xì)胞還具有一些顯而易見(jiàn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：可從成體細(xì)胞中取材，避免了獲取人類(lèi)胚胎的倫理學(xué)爭(zhēng)議；由患者自身細(xì)胞衍生的iPS細(xì)胞可用于構(gòu)建與患者具有相同遺傳構(gòu)成的疾病模型，甚至開(kāi)發(fā)出針對(duì)性的治療策略。科學(xué)家們?cè)A(yù)言iPS細(xì)胞將改變生物和醫(yī)學(xué)的面貌。在過(guò)去的一年里，在公開(kāi)發(fā)表的論文中我們可以獲知研究人員利用iPS細(xì)胞構(gòu)建了大量疾病包括心臟病、精神分裂癥等的細(xì)胞模型。基于iPS細(xì)胞的治療也逐步向臨床推進(jìn)：在美國(guó)加州，一個(gè)研究團(tuán)體期望能在未來(lái)的三年內(nèi)獲得批準(zhǔn)利用iPS細(xì)胞生成的皮膚組織治療患有大皰性表皮松懈癥的患者。

然而近幾個(gè)月來(lái)一些研究報(bào)道使得人們關(guān)注到iPS研究領(lǐng)域潛在的一些障礙：重編程效率低下，誘導(dǎo)突變，重編程細(xì)胞無(wú)法分化形成某些細(xì)胞類(lèi)型，構(gòu)建的并非總是理想的疾病模型等。在上周Nature雜志的一篇文章中證實(shí)將iPS細(xì)胞分化生成的多種組織移植至小鼠體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生快速的免疫排斥反應(yīng)，即便iPSCs的起源細(xì)胞來(lái)自于移植小鼠本身。從而引起人們的質(zhì)疑，是否有可能真正實(shí)現(xiàn)將iPS衍生的組織移植回供者體內(nèi)。盡管目前還無(wú)人能否認(rèn)iPS細(xì)胞仍具有巨大的潛力，但對(duì)于這一研究領(lǐng)域最初的樂(lè)觀論無(wú)疑已有所降溫。“現(xiàn)在離精確地利用這些細(xì)胞的潛能還有一段很長(zhǎng)的路要走，所有的一切還處于起步階段，”加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)科學(xué)家Arnold Kriegstein說(shuō)。

1.尋找新方法

從一開(kāi)始，生物學(xué)家們就試圖尋找比山中伸彌更安全有效生成iPS細(xì)胞的方法。山中伸彌利用了一種逆轉(zhuǎn)錄病毒將四種遺傳重編程因子導(dǎo)入到細(xì)胞中。由于逆轉(zhuǎn)錄病毒可整合至宿主細(xì)胞的DNA中，因此有可能破壞細(xì)胞基因表達(dá)，導(dǎo)致癌癥發(fā)生。此外其中的一個(gè)重編程因子Myc作為原癌基因本身就有致癌風(fēng)險(xiǎn)。

在旁觀者看來(lái)，似乎每個(gè)月都有一些新的改良的重編程技術(shù)被公布。然而目前山中伸彌的逆轉(zhuǎn)錄病毒法仍被證實(shí)是最高效、應(yīng)用最廣泛的的方法。研究表明利用逆轉(zhuǎn)錄病毒技術(shù)將人類(lèi)皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)換為iPS細(xì)胞的效率約為0.01%，不整合至基因組的概率卻僅為0.0001–0.0018%。而將重編程因子直接導(dǎo)致到人類(lèi)細(xì)胞中的重編程效率僅為0.001%。低效率提高了細(xì)胞庫(kù)獲得iPS細(xì)胞的成本和困難，不利于開(kāi)展一些稀有細(xì)胞資源的研究。此外，研究人員也試圖在獲得重編程后利用沉默或敲除的方法來(lái)除去Myc。然而這些操作均導(dǎo)致重編程效率更為低下，且沉默的Myc還有可能被重新激活。

解決這些問(wèn)題已成為了這一研究領(lǐng)域的首要任務(wù)。研究人員還在不斷改良他們的重編程方法，尋找新的作用因子，轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以提高重編程的效率，并降低致癌的風(fēng)險(xiǎn)。今年4月由賓夕凡尼亞大學(xué)的Edward Morrisey領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組報(bào)道說(shuō)他們利用逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)microRNAs將重編程效率提高了兩個(gè)數(shù)量級(jí)。“獲得高效的重編程方法，并比較和分析它們?cè)诩?xì)胞穩(wěn)定上和致瘤性上的差異對(duì)于我們具有重要的意義，”斯克里普斯研究所的發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)家Jeanne Loring說(shuō)：“目前還沒(méi)有人這樣做，在我們攻克這一難題之前還有一段漫長(zhǎng)的路途。”

（未完待續(xù)……）