2009年英國媒體報道了一種怪病，一個剛滿5歲的小女孩——英國約克郡卡瑟福德市莉莉·薩克利夫出生后就患有一種罕見的“胱氨酸貯積癥”，她的腎臟無法清潔自己的血液，一種被稱做胱氨酸的白色化學(xué)晶體在她的體內(nèi)不斷聚集。如果體內(nèi)的胱氨酸晶體達到一定數(shù)量，她的身體將會逐漸變成堅硬的“石頭”。

這種怪病其實就是一種溶酶體貯積癥（Lysosomal storage disorders，LSD），這是一組遺傳性代謝疾病，是由于基因突變致溶酶體中有關(guān)酸性水解酶缺陷，導(dǎo)致機體中相應(yīng)的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，引起細胞組織器官功能的障礙。

這種疾病并不常見，患病率大約為7000分之一，目前已知溶酶體貯積癥至少包含50種不同的單基因遺傳病。對這種疾病的探索不僅能帶來更好的治療，而且也能揭示許多關(guān)于這種細胞器的奧秘。最新一期（9月21日）Nature增刊特別介紹了這種疾病。

扭轉(zhuǎn)代謝的紊亂

溶酶體貯積病可通過提供向患者溶酶體缺乏的酶進行治療，這被稱之為酶替代療法（ERT）。2012年，歐洲的一個研究組利用來自C. cellulans細菌的一種糖苷酶脫掉了酵母mannose-Pi-6-mannose修飾的N-聚糖（N-glycan）生成了哺乳動物帶有甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）的N-聚糖，再將這一特異的修飾糖類添加到酶上。直到現(xiàn)在都只能在哺乳動物細胞中或多或少地生成這樣的修飾酶。VIB和Oxyrane開發(fā)了這種新型的更有效的方法，可利用酵母細胞來生成這種哺乳動物α葡糖苷酶（α-glucosidase）。

結(jié)果是令人驚嘆的，在體外相比當前的治療藥物體外患者細胞吸收這種治療龐貝氏癥的酶的效率高17倍。在龐貝氏癥小鼠模型中該酶也能比當前的治療產(chǎn)品更好地起作用。基于這些結(jié)果Oxyrane將啟動對龐貝氏癥的臨床試驗，這意味著將首次在人類中進行測試。

蛋白錯誤定位導(dǎo)致溶酶體缺陷

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，磷酸轉(zhuǎn)移酶的錯誤定位會導(dǎo)致一種溶酶體貯積病（粘脂貯積癥III型），這種罕見的疾病會引起骨骼和心臟異常，縮短患者的生命。絕大多數(shù)遺傳疾病涉及的是蛋白缺失或者功能紊亂，而粘脂貯積癥III型與此不同，其病因是正常蛋白的錯誤定位。

高爾基體是細胞的蛋白包裝中心。正常情況下，磷酸轉(zhuǎn)移酶應(yīng)該在高爾基體中，給去往溶酶體的蛋白添加標簽。細胞中有六十種這樣的溶酶體蛋白，它們只有在正確標記后，才能到達溶酶體。

在正常情況下，這種磷酸轉(zhuǎn)移酶沿著高爾基體移動，然后在其末端折回，這項研究顯示，突變的磷酸轉(zhuǎn)移酶無法回頭。有趣的是，這些逃出高爾基體的磷酸轉(zhuǎn)移酶最后到達了溶酶體，并在那里被降解。