全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）鑒定了數(shù)百個心血管代謝疾病（CMD）的風(fēng)險位點(diǎn)。這些DNA位點(diǎn)大多位于非編碼區(qū)域，但人們對相應(yīng)的基因調(diào)控機(jī)制還知之甚少。西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員對六百名冠心病患者的不同組織進(jìn)行了基因分型和RNA測序。

“通過分析多個組織的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，我們鑒定了在單一組織起作用的致病基因，也發(fā)現(xiàn)了以網(wǎng)絡(luò)形式跨組織起作用的致病基因，”這篇文章的資深作者，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Johan Björkegren教授說。

這是首次對冠心病（CAD）患者血液、血管和代謝組織的RNA序列進(jìn)行系統(tǒng)性分析。這項具有里程碑意義的研究是STARNET項目的一部分，于八月十九日發(fā)表在Science雜志上。

“全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定了大量會提升CAD風(fēng)險的DNA變異，”Dr. Björkegren。“然而，全基因組關(guān)聯(lián)研究只是了解CAD的第一步，要將風(fēng)險指標(biāo)轉(zhuǎn)化為新的診療機(jī)遇，我們必須邁入下一個階段，找到受這些DNA變異影響而推動疾病發(fā)展的基因。此外，我們也需要了解疾病基因在哪些組織、通路和分子網(wǎng)絡(luò)中起作用。像STARNET項目這樣鑒定疾病驅(qū)動基因和相應(yīng)組織，是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療和個性化診療的前提。”

STARNET項目是Dr. Björkegren和Arno Ruusalepp在2007年啟動的。研究人員在冠狀動脈搭橋手術(shù)中收集了600名CAD患者的一些關(guān)鍵組織。他們發(fā)現(xiàn)，這些組織中的基因表達(dá)數(shù)據(jù)能夠提供寶貴的信息，不僅可以揭示CAD致病基因及其活性，對研究其他心血管代謝疾病和阿爾茨海默癥也很有幫助。

“我們驚訝的發(fā)現(xiàn)，除了肝臟以外，腹部脂肪對于調(diào)控血脂水平也很關(guān)鍵，”文章第一作者Oscar Franzén博士說。“舉例來說，控制低密度脂蛋白（LDL）血液水平的PCSK9基因居然是在腹部脂肪中起作用的，而不是在調(diào)控血脂水平的主要場所——肝臟。” 最近，PCSK9作為降脂藥物的新靶標(biāo)受到了很大的關(guān)注。

STARNET這樣的基礎(chǔ)研究項目有助于探索CAD和其他復(fù)雜疾病的病因，“此前GWAS鑒定了不少DNA位點(diǎn)，我們明確了這些位點(diǎn)影響的基因。研究顯示，許多基因所在的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)涉及多種組織和疾病，”文章的另一位資深作者Eric Schadt教授說。現(xiàn)在研究人員正在與阿斯利康和SciLifeLab合作，嘗試開發(fā)新的藥物靶標(biāo)。

冠心病是一種臨床上常見的疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。在冠心病中，由于冠狀動脈病理性改變，脂肪沉著堆積在冠狀動脈內(nèi)膜細(xì)胞內(nèi)并引起血流阻塞。這種疾病與血液中的脂肪含量有關(guān)，包括低密度脂蛋白（LDL膽固醇）、高密度脂蛋白（HDL膽固醇）和甘油三酯。近10年來，隨著生活水平的提高和平均壽命的延長，我國冠心病發(fā)病率正在逐年上升，而且還有年輕化的趨勢。

Ottawa大學(xué)、Oxford大學(xué)和Broad研究所的科學(xué)家們在一項大規(guī)模研究中解決了心血管領(lǐng)域的一個長期爭議。研究人員通過千人基因組計劃（1000 Genomes project）的數(shù)據(jù)庫，獲得了將近一千萬遺傳學(xué)變異（SNP）的信息，涉及全球48項研究的六萬冠心病患者和十二萬健康人。他們對冠心病（CAD）的遺傳學(xué)背景進(jìn)行了全面的考察。研究顯示，這種常見疾病的遺傳易感性主要取決于影響較小的普通SNP，而不是影響較大的罕見變異。

人們已經(jīng)了解了LDL在心臟病中的作用，并將其作為statin類藥物的作用靶標(biāo)。但HDL、甘油三酯和心臟病之間的關(guān)聯(lián)仍舊未能闡明。Broad研究所、麻省總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過大規(guī)模外顯子測序發(fā)現(xiàn)，APOC3基因上的四個突變不僅能降低血液中的甘油三酯水平，還能顯著減少個體患冠心病的風(fēng)險（約40%）。這項研究發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上，為人們提供了治療冠心病的新途徑。

頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表的一項大規(guī)模研究表明，工作時間長會顯著提升中風(fēng)和冠心病的患病風(fēng)險。加班加點(diǎn)地工作的確不利于健康，甚至?xí)＜澳愕纳惗卮髮W(xué)學(xué)院的研究人員用25項研究的數(shù)據(jù)分析了工作時間與冠心病之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)工作時間（每周工作35-40小時）相比，每周工作55小時以上會使冠心病風(fēng)險提高13%。