一百多年來(lái)，醫(yī)學(xué)研究人員一直在觀察阿爾茨海默氏癥、帕金森病、亨廷頓氏病及肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等神經(jīng)退行性疾病患者大腦中的蛋白質(zhì)聚集體。他們懷疑這些蛋白質(zhì)聚集體促成了神經(jīng)細(xì)胞的死亡，對(duì)這些退行性疾病的發(fā)展起重要作用。

現(xiàn)在，在Mark Hipp和Ulrich Hartl的領(lǐng)導(dǎo)下，來(lái)自馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所的科學(xué)家們，證實(shí)蛋白質(zhì)聚集體的定位強(qiáng)有力地影響了細(xì)胞的存活。盡管細(xì)胞核內(nèi)的蛋白質(zhì)聚集體幾乎不影響細(xì)胞功能，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)相同蛋白質(zhì)聚集體則可干擾細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)間一些重要的運(yùn)輸路徑，由此阻礙了蛋白質(zhì)和RNA進(jìn)出細(xì)胞核。最終這可以導(dǎo)致受累細(xì)胞死亡及疾病發(fā)展。這些研究結(jié)果發(fā)布在近期的《科學(xué)》（Science）雜志上。

蛋白質(zhì)是由氨基酸長(zhǎng)鏈所構(gòu)成，在細(xì)胞中像小機(jī)器一樣發(fā)揮功能。為了能夠執(zhí)行它們的功能，蛋白質(zhì)必須確保呈現(xiàn)預(yù)先確定的三維結(jié)構(gòu)。在健康細(xì)胞中存在各種各樣的折疊輔助因子和大量的質(zhì)量控制機(jī)器。錯(cuò)誤折疊蛋白或是被修復(fù)或迅速被降解。如果這些機(jī)制無(wú)法充分發(fā)揮作用或根本不起作用，蛋白質(zhì)將會(huì)聚集成團(tuán)，形成聚集體并損害細(xì)胞。

蛋白質(zhì)聚集體與ALS、阿爾茨海默氏癥、帕金森病和亨廷頓氏病等許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)聯(lián)。但至今仍不清楚蛋白質(zhì)聚集體損傷細(xì)胞的確切機(jī)制。2013年，德國(guó)馬丁雷德的幾個(gè)研究小組成立了ToPAG研究協(xié)會(huì)來(lái)解決這一問(wèn)題，現(xiàn)在報(bào)告了他們的第一個(gè)成果。世界知名蛋白質(zhì)折疊專家Hartl教授實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們證實(shí)，蛋白聚集體的定位決定了神經(jīng)細(xì)胞的命運(yùn)。

與來(lái)自德國(guó)波鴻魯爾大學(xué)的Konstanze Winklhofer和Jörg Tatzelt一起，研究人員在培養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)了人造的易聚集蛋白及亨廷頓氏病致病突變體。兩種類型的蛋白質(zhì)均聚集成了大型的蛋白質(zhì)聚集體。

這項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者Mark Hipp說(shuō)：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)定位于細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞核導(dǎo)致了更易溶解、也更具毒性的聚集體。”細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)聚集體阻礙了RNA和正確折疊的蛋白質(zhì)在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間運(yùn)輸?？雌饋?lái)，蛋白質(zhì)聚集體的粘性表面可以扣押住一些重要的蛋白，由此導(dǎo)致它們失活。

論文的第一作者Andreas Woerner解釋說(shuō)：“我們檢測(cè)到了蛋白質(zhì)聚集體內(nèi)細(xì)胞運(yùn)輸機(jī)器的多種成分。這導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)的這些因子被耗盡，像缺少零部件的機(jī)器一樣，細(xì)胞隨后無(wú)法正常地發(fā)揮功能。”一旦所有蛋白的藍(lán)圖——RNA被困在細(xì)胞核中，蛋白質(zhì)合成無(wú)法進(jìn)行，細(xì)胞會(huì)發(fā)生退化。盡管尚不十分清楚細(xì)胞核蛋白質(zhì)聚集體危害性較小的原因，研究人員的證據(jù)表明核蛋白NPM1在屏蔽這些蛋白質(zhì)聚集體中起重要作用。

Mark Hipp說(shuō)：“這些研究結(jié)果讓我們的研究人員和醫(yī)生前進(jìn)了一大步。也許只有我們了解了蛋白質(zhì)聚集體損傷細(xì)胞的機(jī)制，才可能在未來(lái)開(kāi)發(fā)出正確的對(duì)策。”