mTORC1是一種蛋白質(zhì)復合體，在平衡生長和降解過程中發(fā)揮重要作用，營養(yǎng)物質(zhì)可以激活mTORC1使得細胞生長。最近，在美國Sanford Burnham Prebys醫(yī)學研究所（SBP）進行的一項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)mTORC1的一種新的激酶級聯(lián)途徑，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Cell Reports》，進一步闡述了mTORC1激活的調(diào)控，并強調(diào)了治療mTORC1異常相關(guān)人類疾病的幾個新的藥物作用靶點。延伸閱讀：促使癌細胞死亡的分子途徑。

本文資深作者、SBP細胞死亡和生存網(wǎng)絡項目教授Maria Diaz-Meco博士指出：“我們發(fā)現(xiàn)，p62（mTORC1復合物中的一個蛋白）的磷酸化，是一個重要的事件，需要激活mTORC1以響應氨基酸——一個環(huán)境信號，指示有足夠的營養(yǎng)來保證細胞生長。mTORC1激活的嚴密調(diào)控，是正常細胞生長和代謝的關(guān)鍵。當這個過程變得與營養(yǎng)狀態(tài)信號分離開來時，就可能促使多種病理過程的進展。”

mTOR——它起什么作用？

雷帕霉素這種藥物，最初開發(fā)出來是為了預防免疫抑制，它的哺乳動物靶標是mTOR。mTOR是控制細胞增殖（包括癌癥）的一種關(guān)鍵蛋白。幾十年來，科學家一直都在研究mTOR，以深入了解它究竟是如何調(diào)節(jié)這種重要的細胞功能——其影響著代謝、生長、蛋白質(zhì)和細胞器的回收（自噬）、增殖和存活。

mTOR基因產(chǎn)生一種蛋白，形成了兩個不同的復合物——mTORC1和mTORC2。mTORC1可響應養(yǎng)分有效性和生長線索，并在激活時（磷酸化），導致蛋白質(zhì)合成和細胞增殖的增加。與此相反，mTORC2似乎只響應生長因子（如胰島素），對于總體的細胞生存更為重要。

mTOR作為一個藥物治療靶標

mTOR涉及的廣度和病理條件，已經(jīng)促使研究人員開發(fā)出這一重要激酶的抑制劑。事實上，現(xiàn)在有少數(shù)FDA批準的mTOR抑制劑，主要是雷帕霉素及其類似物，可用于治療某些癌癥、器官移植、冠狀動脈再狹窄與類風濕性關(guān)節(jié)炎。然而，由于許多藥物是mTORC1和mTORC2的雙重抑制劑，而且由于mTORC2參與細胞生存的維持，因此，這些藥物可引起不必要的副作用，往往可能危及生命。為此，科學家們正在加緊努力，進一步了解mTORC1信號的開啟和控制，以開發(fā)出更新的、更特異性、毒性更低的藥物，專門靶定這一途徑。

本文共同作者、SBP NCI制定癌癥中心基礎研究聯(lián)合主任Jorge Moscat博士說：“總的來說，我們已經(jīng)表明，在一個氨基酸檢測級聯(lián)途徑（包括MEK3 / 6和p38-δ）中，MEKK3是主要的激酶，并帶動p62的磷酸化，這是mTORC1響應營養(yǎng)物而被激活的關(guān)鍵一步。這些激酶中的每一種，MEK3/ 6、p38δ和MEKK3，無論是單獨還是組合，都是一個潛在的靶標，可以選擇性地調(diào)節(jié)mTORC1的活性，而不會抑制mTORC2，可能治療許多人類疾病。”

它是如何起作用的？

研究表明，p62通過一個級聯(lián)途徑而被磷酸化，其中包括三個串聯(lián)激酶：MEKK3、MEK3/6和p38-δ。當癌細胞感覺到它們有養(yǎng)分供以生長時，后者直接磷酸化pP62。反過來，p62可精心安排組件的結(jié)合，以形成mTORC1信號復合物。

這項研究在前列腺癌標本中分析了MEKK3、p38-δ和p62，發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)在格里森評分高（gs7-10）的侵襲性腫瘤中表達更高，從而支持在其前列腺腫瘤發(fā)生中的相關(guān)性。

Diaz-Meco說：“我們的研究不僅將p62磷酸化確定為啟動信號，而且還闡明了相關(guān)的蛋白和激酶級聯(lián)途徑。重要的是，因為我們知道，可以用小分子抑制這種激酶，因此這些結(jié)果可能帶來新的藥物，專門靶定mTORC1激活途徑，從而可能避開藥物與mTORC2相互作用而引起的不必要的副作用。”

“我們已經(jīng)確定了MEKK3抑制劑，并且正在與Conrad Prebys化學基因組學中心一起開發(fā)這些化合物，同時篩選小分子文庫，以尋找MEK3/6和p38δ的抑制劑。”